冠心病患者抗血小板药物的低反应性及个体化治疗策略

冠心病患者抗血小板药物的低反应性及个体化治疗策略内容摘要：

冠状动脉介入手术前在静脉注射 48小时、治疗第 30天主要指标并不优于口服氯吡格雷 600毫克，试验因而提前终止 （ NEngl J Med. 2020 Dec10。 361(24):231829）。 不过Medicines目前尚未表示放弃。 伊诺格雷（ Elinogrel 依诺格雷的 Ⅲ 期临床在计划中。 指南更新的内容 1 、 2020年 ACC/AHA的 STEMI与 PCI新版治疗指南中指出，在 STEMI患者接受急诊 PCI时，应尽快应用负荷剂量氯吡格雷（ 300 mg或 600 mg）或普拉（ 60 mg）。 在条件允许的情况下，已接受裸金属支架或药物洗脱支架（ DES）的 STEMI患者，应坚持每日服用氯吡格雷 75 mg或普拉格雷 10 mg至少 1年。 对于接受 DES的患者，可考虑延长应用氯吡格雷或普拉格雷至 15个月以上。 服用氯吡格雷者不宜常规应用质子泵抑制剂（ PPI）。 既往有卒中和短暂性脑缺血发作病史者禁用普拉格雷。 2020年公布的 ESC/EACTS心肌血运重建指南建议，新型抗血小板药物普拉格雷（ NSTEACS： Ⅱ a/B； STEMI： Ⅰ /B）和替格瑞洛（均为 Ⅰ /B）获得推荐。 最新指南提出 STEMI患者接受急诊 PCI时氯吡格雷 600 mg。 热点问题的评论 2020年 1月至 2020年 6月间， FDA多次发布黑框警告，主要集中在氯吡格雷与 PPI相互作用和 CYP2C19基因多态性两方面。 2020年 3月发布的黑框警告提醒医生：由于基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应低下；目前已具备检测 CYP2C19基因多态性的条件，医生应充分认识基因多态性所致的氯吡格雷个体差异，可考虑通过基因检测为中高危患者制定更理想的抗栓方案。 现行抗血小板治疗指南仍是治疗的基础，但低反应患者可考虑增加药物剂量或更换药物。 但是，血小板功能的最佳检测方法和如何用于临床实践目前仍无标准，处方前可检测基因型以指导治疗，但如何调整剂量或是否用其它药物替代，在高危人群中，高剂量替代标准剂量的长期安全性和有效性尚不明确；处方其他P2Y12抑制剂如普拉格雷尽管可降低心血管风险，但出血风险比氯吡格雷高；而且氯吡格雷专利即将到期，价格将更便宜，患者可能会更倾向于选择氯吡格雷。 急性冠状动脉综合征（ ACS)的主要病理 基础是，不稳定斑块破裂、血栓形成。 对于急性冠状动脉综合征患者，尤其是 准备接受经皮冠状动脉介入术的患者， 许多大模临床试验已经证实阿司匹林和 氯吡格雷联合用药，不但能降低高危心 血管危险因素患者的心血管事件发生率， 而且可以显著减少经皮冠状动脉介入术 围手术期缺血性并发症的发生。 血管完全闭塞 血管未完全闭塞 然而，临床观察发现，接受标准化阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者中大约有 l％一 45％ 仍发生心血管事件。 这一现象表明，不同个体对抗血小板药物治疗反应性不同，因此，抗血小板药物治疗“抵抗”和“低反应性”成为目前临床研究的热点。 抗血小板药物的低反应性（抵抗） 阿司匹林低反应性（ ALR ） 目前 ALR没有明确的定义，临床上将“进行标准化抗血小板治疗后仍发生心血管事件”作为 ALR的临床诊断标准。 但这一标准比较模糊，且无法提前预测 ALR的发生，往往要等到缺血性事件发生后才能做出判断，因此需要准确、可靠的实验室检测指标进行辅助判断。 血小板功能检测成为较理想的反应血小板低反应性的指标。 根据分析方法。 血小板功能检测可以分为生化分析法 (如用 ELISA测血清 TXB尿11．脱氢 TXB2浓度 )， 非生化分析法 (如 LTA、 VerifyNow、血栓弹性描记图 )。 （ CLR ） 虽然 CLR的阈值尚未达成共识，但是大多数试验将其定义为： 氯吡格雷低反应性的定义是指服用氯吡格雷前后血小板聚集率的变化程度，即血小板聚集抑制率 (△ A)。 △ A=服药前血小板聚集率 (Apre)一服药后血小板聚集率 (Apost)。 目前有关氯吡格雷反应性的划分均为经验性的。 国外学者将△ A30％划分为低反应者， A≥30 ％为正常反应者。 抗血小板药物低反应性的机制 临床因素 细胞因素 基因因素 临床因素 （ 1）、 患者依从性差，肠道吸收功能障碍，阿司匹林用药剂量不足及临床合并症 (如充血性心力衰竭、糖尿病、血脂异常、应激等 )都可以降低阿司匹林的疗效。 药物间的相互作用也是引起 ALR不容忽视的重要因素之一。 非甾体类抗炎药 (NSAIDs)与阿司匹林竞争性地结合 COX1，降低阿司匹林的抗血小板疗效。 因此，同时服用NSAIDs的 ACS患者容易发生 ALR，增加缺血性事件的发病风险。 （ 2） 氯吡格雷用药剂量不足是导致 CLR的主要原因。 Gurbel等发现，氯吡格雷 600mg/d与300mg／ d相比，前者发生低反应性的概率远远低于后者 (8％和 28％， P)。 （ 3） 由于氯吡格雷是前体药物，主要经过CYP3A4代谢为活性药物。 因此，经过 CYP3A4代谢的药物也影响氯吡格雷。