作用神经系统的药物

作用神经系统的药物内容摘要：

抗精神病作用所必需 R取代产生光学异构体 ,一般左旋体作用 右旋体 ④ C区吩噻嗪环沿 NS轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 • 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 • 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 • 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应 与多巴胺受体结合： CBANNC H3C H2CC H2NXSH R吩噻嗪类药物的体内代谢 ( C H2)3NC H3O H( C H2)3N H2( C H2)3NC H3HNSC lH O2S ONSC lC H3ONSC lH ONSC H2C H2C O O HC lNHSC lNSC lOH ONSC lO ONSC lONS( C H2)3N ( C H3)2C l活性代谢物 吩噻嗪类药物的稳定性 • 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 • 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质 • 可致病人光化毒反应 h NSRC lH2ONSRO H+ H C lNSR+ C l蛋 白 质过 敏 反 应H2Oh S, N电子给予体，易氧化 噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药 药名 R X 氯普噻吨 Chlorprothixene N(CH3)2 Cl 氨砜噻吨 Thiothixene SO2N(CH3)2 氟哌噻吨 Flupenthixol CF3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol Cl SC H C H 2 C H 2 RXN N C H 3N N C H 2 C H 2 O HN N C H 2 C H 2 O H几何异构体： 侧链与母核 2位取代基同边者为 Z型（ cisisomer），反之为 E型（ transisomer） 活性一般 cis trans 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药 药名 R1 R2 氟哌啶醇 Haloperidol OH 溴哌利多 Bromoperidol OH 三氟哌多 Trifluperidol OH 苯哌利多 Benperidol H 替米哌隆 Timiperone H 匹泮哌隆 Pipamperone CONH2 F C ( C H 2 ) 3ONR 1R 2镇痛药哌替啶衍生物研究 Butyrophenones NOOC H 3C H 3N HNOF C ( C H 2 ) 3ON螺 哌 酮 S p i p e r o n eNNHS ClBrCF3NNHONt1/2=21h, EPS~80%, 致畸 丁酰苯类药物的构效关系 C C H2C H2C H2NFOXR1R2以 三 个 碳 原 子 最 好 ，延 长 、 缩 短 或 引 入 支 链 ，都 会 引 起 活 性 下 降红 色 区 域 是 具有 抗 精 神 病 作用 的 基 本 结 构苯 环 对 位 有 氟 取 代酮 基 若 被 硫 酮 基 、 烯 基 、醚 基 代 替 或 被 还 原 ， 则抗 精 神 病 作 用 减 弱叔 胺 常 结 合 于 六 元 杂 环 中 ，如 哌 啶 、 四 氢 吡 啶 、 哌 嗪 ，且 4 位 上 应 有 取 代 基F C H ( C H2 ) 3NR 1R 2FR 1 R 2HNNHOO HC F 3C l药 名匹 莫 齐 特P i m o z i d e五 氟 利 多 P e n f l u r i d o l长效抗精神病药 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines N HNOF C H ( C H 2 ) 3 NF氟 司 必 林 F l u s p i r i l e n e维持一周 口服 肌肉注射 起源于丁酰苯的结构改造 苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 选择性多巴胺 D2受体拮抗剂 C O N H ( C H 2 ) 2 N ( C 2 H 5 ) 2C H 3 S O 2O C H 3C O N H C H 2H 2 N O 2 SO C H 3NC 2 H 5舒 必 利 S u l p i r i d e 硫 必 利 T i a p r i d eO C H3C O N H C H2B rO C H3NC2H5O C H3C H3H NC O N HC l NC H3C H2奈 莫 必 利 N e m o n a p r i d e瑞 莫 必 利 R e m o x i p r i d e1970s, 起源于局麻药普鲁卡因的结构改造。 也抗抑郁，止吐，抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进 Sulpiride类似物，作用弱，特异性高。 对 D1亲和力小， F90%, t1/2=4~7h 新近上市，临床用途更广泛 氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药 C H3OC H3O NHC H3C H2C H2N NO N C H2NHOC H3C H2C H3吗 茚 酮 M o l i n d o n e奥 昔 哌 汀 O x y p e r t i n e二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 药名 X R1 R2 R3 氯氮平 Clozapine NH H Cl CH3 氯噻平 Clothiapine S Cl H CH3 洛沙平 Loxapine O Cl H CH3 阿莫沙平 Amoxapine O Cl H H XNR 1R 2NNR 3258Clozapine 1966年临床， 严重的致粒细胞减少副作用，受 FDA严格限制。 1990发现 EPS小，重新批准使用 非经典的抗精神病药 降低毒副作用 奥 氮 平 O l a n z a p i n eNHNNNC H 3S C H 3NNSNOO HNNC H 2 C H 2OC H 3NNO F利 培 酮 R i s p e r i d o n eDopamine受体： DA1~5， DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶，降低 cAMP 中脑 边缘，中脑 皮质：精神、情绪（精神分裂症两条通路功能失常， DA受体增多 结节 漏斗：内分泌 黑质 纹状体：椎外体系，运动协调（功能减弱 帕金森） 多靶点： 5HT2受体（共 17亚型）拮抗剂释放黑质 纹状体通路的 DA，恢复运动功能 NClNNNHOquetiapine Clozapine的生物电子等排体 Mosapramine 5HT2/DA2受体拮抗剂 抗精神病药基本结构 NNR3XNR1R2C O N H C H2H2N O2SO C H3NC2H5O N C H2OC H2C H3C H3NF C ( C H2)。