体内药物相互作用与临床药物治疗

体内药物相互作用与临床药物治疗内容摘要：

， 降压作用加强 ， 易致 首剂效应 ， 如果要合用 ， 应密切监测 ， 从小剂量开始 ， 并在睡前服用。  α1肾上腺素受体阻滞药和 氯氮平 、 吗啡 、 氯丙嗪 合用能增加 体位性低血压 的危险。  麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱 ， 可降低抗高血压药疗效 ，因此避免合用此类药物。 部分 抗感冒药物 也含有少量伪麻黄碱 ， 高血压 患者慎用。 2020/11/4 药物相互作用 42 抗糖尿病药物相关的 DDI  药效学方面  糖皮质激素、利尿药（噻嗪类对血糖影响大，保钾利尿药影响轻微）、 非典型抗精神病 药如氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮等能升高血糖（ FDA警告）。  大环内酯类免疫抑制剂 他克莫司和环孢素能损伤胰岛 β细胞结构，导致葡萄糖的代谢异常。  所以当这些药物与口服抗高血糖药合用时要根据血糖调整剂量。 2020/11/4 药物相互作用 43  非选择性的 β受体阻滞剂如 普奈洛尔 可以阻断肝糖原分解，降低血糖；另外还可以掩盖心悸、颤抖、血压升高等低血糖反应。  β1受体阻滞剂，不完全阻断低血糖的恢复，糖尿病患者，应选用 选择性 β1受体阻断剂 (如美托洛尔、阿替洛尔等 ) ，而避免应用普奈洛尔。 但是要 注意 大剂量的情况下，美托洛尔、阿替洛尔的选择性也将消失。 2020/11/4 药物相互作用 44  NSAIDs如水杨酸类药物能引起机体 水钠潴留 ， 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 类药物也能引起水钠潴留 ， 两者合用 ， 可以明显加重心脏负担 ， 特别是对老年患者更容易诱发心衰 ， 应避免合用。  水杨酸类、乙醇、胍乙啶、奎尼丁及 MAOI本身有致低血糖作用，抗糖尿病药物与上述药物合用时要注意减少用药剂量，密切监测血糖。 2020/11/4 药物相互作用 45  药动学方面 –吸收  阿卡波糖、二甲双胍、吡格列酮 等抗糖尿病药物可抑制或影响胃肠道对部分 氨基酸、叶酸、维生素 B12和铁 等营养物质的吸收  阿卡波糖 显著影响 环孢素 的吸收，降低环孢素的血药浓度；也明显影响 地高辛 的吸收  树脂类调血脂药物如 考来烯胺 和其它肠道吸附剂可以减少二甲双胍、阿卡波糖等抗糖尿病药物的胃肠吸收。  阿魏酸 通过抑制 OATP而抑制 那格列奈 的转运吸收（ 吸收依赖肠道中 OATP1A1） 2020/11/4 药物相互作用 46  药动学方面 –分布  保泰松等 NSAIDs、 磺胺类 、 香豆素类 、 贝特类降血脂药物血浆蛋白结合率高 ， 与 甲苯磺丁脲 （ 90%） 和 格列本脲 （ 95%） 等磺尿类药物竞争蛋白结合 ， 增加降糖效果 ， 诱发低血糖。  肝素 可激活脂蛋白脂酶 ， 升高 FFA， 而 FFA与 磺脲类 降糖药竞争血浆蛋白结合 ， 增强降糖作用 ， 诱发低血糖。  吡格列酮 的蛋白结合率大于 99％ ， 能增加游离 口服避孕药 的水平 ， 加快其代谢；同时 吡格列酮具有良好的促排卵作用 ， 导致避孕失败； 2020/11/4 药物相互作用 47  药动学方面 –代谢  甲苯磺丁脲 、 格列苯脲 和 格列吡嗪 是由 CYP2C9酶代谢 ， 合用 华法令 、 奥美拉唑 和 苯妥英钠 时应注意可能存在底物之间的竞争性抑制。  氟康唑 是 CYP2C9抑制剂 ， 可以抑制 甲苯磺丁脲 和 格列吡嗪 的代谢 ， 加强降糖作用。  西米替丁 是非选择性 CYP酶抑制剂 ， 如果用西米替丁治疗 双胍类 药物引起胃肠道不适症状 ， 能抑制降糖药物的代谢 ， 引起低血糖。 2020/11/4 药物相互作用 48  酮康唑、伊曲康唑 等咪唑类抗真菌药能减少格列苯脲和格列齐特等 磺脲类 口服降糖药代谢  氟西汀 能干扰降糖药物的代谢 ， 服用氟西汀需要警惕无症状性低血糖 的出现 ， 停药时要注意血糖升高的问题。  罗格列酮 主要通过 CYP2C8代谢 ， 较少受其它药物的代谢影响。  瑞格列奈 主要通过 CYP3A4代谢 ， 红霉素 、 咪唑类抗真菌药和 SSRIs都可以升高瑞格列奈的血药浓度。 CYP3A4酶诱导剂 利福平 、 苯妥英钠 等可以加快代谢。  那格列奈 由 CYP2C9和 CYP3A4代谢 ， 因此较少受其它药物的代谢影响。 2020/11/4 药物相互作用 49  药动学方面 –排泄及其它  丙磺舒、别嘌醇 等药物能抑制 磺脲类 药物排泄，增加抗糖尿病作用。  理论上讲 二甲双胍 可与其它经肾小管排泌的 阳离子药物 如地高辛 、 吗啡 、 奎尼丁 、 奎宁 、 氨苯喋啶 、 万古霉素等药物竞争排泄 ， 合用时应密切监测血糖 ， 调整用量。  中药甘草 、 黄芩 、 川贝母等有 糖皮质激素样作用 ， 可以升高血糖 ， 减弱降糖药物的作用；  苦瓜 、 黄连素 能增强二甲双胍的降糖作用； 2020/11/4 药物相互作用 50 调血脂药物相关的 DDI  HMGCoA还原酶抑制剂  辛伐他汀 、 洛伐他汀 和 阿托伐他汀 在体内主要通过CYP3A4酶代谢；  氟伐他汀 为活性酸 ， 水溶性强 ， 代谢总量的 2/3通过CYP2C9代谢； 普伐他汀 为亲水性酸性化合物 ， 在体内基本不被代谢。  他汀类药物对 CYP3A4酶 的抑制作用的大小分别为：辛伐他汀 辛伐他汀酸 阿托伐他汀酸 氟伐他汀酸 ， 普伐他汀没有抑制作用。 2020/11/4 药物相互作用 51  氟伐他汀 代谢总量的 2/3依赖 CYP2C9，对 CYP2C9的 IC50为4mmol/L； 华法林 主要通过 CYP2C9（ S构型）和CYP2C19代谢，氟伐他汀通过抑制 CYP2C9减少了华法令的代谢，引起 INR升高 （ Andrus 2020） ； Ahmad报道 2例患者同时服用 洛伐他汀 和 华法林 导致低凝血酶原血症和出血； 辛伐他汀 能升高醋硝香豆素的 INR。 普伐他汀与 华法林 无相互作用  环孢素 能显著抑制 OATP2介导的 罗苏伐他汀 肝摄取过程(IC50＝（ 177。 ） mmol/L ) （ Simonson 2020）。 环孢素也抑制肝脏对 普伐他汀 的浓集摄取作用，相对增加了血浆中普伐他汀的浓度，并非通过抑制普伐他汀的代谢升高其血药浓度 （ YOSHIHISA 2020）。 2020/11/4 药物相互作用 52  Kanathur（ 2020） 报告 1例患者服用 辛伐他汀 3年后，开始服用 地尔硫卓 后出现横纹肌溶解症和肝炎。  Lewin（ 2020） 报告了 1例 60岁老年非洲男性合用 阿托伐他汀 和 地尔硫卓 后出现横纹肌溶解。  与 维拉帕米 合用可使 辛伐他汀 AUC增加约 4倍， Cmax 增加 5倍，使辛伐他汀 酸 AUC 和 Cmax均增加约 3～ 4倍  与 维拉帕米 合用能使 阿托伐他汀 AUC 和 Cmax增加＞ 4倍，t1/2增加 60%。 （ Jacobson 2020） 2020/11/4 药物相互作用 53  绝大多数 HIV 蛋白酶抑制剂 都是 CYP3A4的底物和抑制剂，利托那韦 对 CYP3A4抑制最强； 他汀类药 分别合用利托那韦＋沙奎那韦，可使 辛伐他汀酸 的血药浓度升高 3059%，使 阿托伐他汀 和其 活性酸 浓度分别升高 347%和 79%，因此建议辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀不应与 HIV 蛋白酶抑制剂合用 （ Fichtenbaum 2020）。  PCI 术后通常服用他汀类药稳定动脉斑块 ， 同时合用抗血小板类药氯吡格雷。 Lau（ 2020） 首先 报道 氯吡格雷 和 阿托伐他汀 合用后 ，其抗血小板作用下降。 Piorkowski（ 2020） 证实氯吡格雷活化需要 CYP3A4酶，而阿托伐他汀能竞争性抑制氯吡格雷的活化，导致其抗血小板功能降低。 2020/11/4 药物相互作用 54  克拉霉素 是 CYP3A4酶的抑制剂，对 阿托伐他汀、辛伐他汀 和 洛伐他汀 的代谢有明显的抑制作用。 研究发现，克拉霉素可使辛伐他汀 AUC约升高 10倍，辛伐他汀酸的 AUC约升高 12倍，阿托伐他汀的 AUC升高＞ 4倍 （ Jacobson 2020）。  Roten（ 2020） 报道 1例 63岁男性白人患者同时服用 胺碘酮和 辛伐他汀 引起横纹肌溶解现象。 胺碘酮是 CYP3A4，CYP2C9和 CYP2D6的抑制剂，能抑制辛伐他汀经 CYP3A4的代谢。 因此如果临床需要他汀类药和胺碘酮合用时，宜选择氟伐他汀或普伐他汀。 2020/11/4 药物相互作用 55  与 葡萄柚汁 合用，可使 洛伐他汀 的 Cmax升高 12倍， AUC升高 15倍，洛伐他汀酸的 Cmax和 AUC分别增大 4倍和 5倍，表明葡萄柚汁可明显升高洛伐他汀及其活性代谢产物的血药浓度 （ Kantola 1998）。  辛伐他汀 能使 西沙比利 AUC08升高（ 14177。 20） %，而辛伐他汀 酸 浓度却降低（ 33177。 24） %。 西沙比利是 CYP3A4的底物，两者合用存在底物之间的竞争性代谢抑制，可使西沙比利的副作用特别是 QT间期延长的危险增加，而他汀药的降血脂效果也降低，因此临床禁止两者合用 （ Simard 2020）。  Andreou（ 2020） 报道 1例 达那唑 （ CYP3A4酶底物）和 辛伐他汀 合用引起横纹肌溶解和急性肾衰的病例。 2020/11/4 药物相互作用 56  苯氧酸类衍生物 (贝特类药物 )  吉非贝齐、非诺贝特是 氯贝丁酸 衍生物类药，通常吸收良好 , 血浆蛋白结合率为 92%96%，药物主要由肝脏CYP3A4代谢 ，多数经 葡萄糖醛酸化 后经肾脏排泄。  吉非贝齐 可显著抑制 辛伐他汀酸 与葡萄糖醛酸结合 （ Prueksaritanon 2020）  吉非贝齐 对 罗苏伐他汀 OATP2转运的 IC50为 （ 177。 ）mmol/L。 两者合用能使罗苏伐他汀的 AUC0t 升高 ，Cmax 升高 （ Schneck 2020 ） 2020/11/4 药物相互作用 57  贝特类药物能使胰岛素的降血糖作用增强（有一定的胰岛素 增敏作用 ），合用时要考虑降低胰岛素的剂量。  布洛芬 等 NSAIDs与贝特类药物竞争蛋白结合位点而升高贝特类药物的血浆游离浓度，增加肝脏和肌肉毒性  苯扎贝特主要经 肾排泄 ，与环孢素等有肾毒性的药物合用时应注意肾毒性的增加  丙磺舒能减少氯贝丁酯的肾清除，增强氯贝丁酯的药理作用。 2020/11/4 药物相互作用 58  烟酸衍生物及其它  烟酸类 降脂药物与 他汀类 合用可治疗顽固性高胆固醇血症，但合用可导致横纹肌溶解的发生率增高。  烟酸类似物对 胃肠道的刺激作用 较大，与 糖皮质激素、 NSAIDs、双瞵酸盐类 药物合用要慎重。  烟酸类药物能导致 高尿酸血症 ，能抑制 丙磺舒 的促尿酸排除作用。 2020/11/4 药物相互作用 59  烟酸类药物能扩张血管，增加皮下注射的 胰岛素 的吸收速率，造成 瞬间低血糖。  考来烯胺 和 地高辛 合用后，显著降低地高辛的生物利用度；考来烯胺可引起脂溶性维生素缺乏，也可妨碍噻嗪类和香豆素类药物的吸收。  普罗布考 干扰 环孢素 的吸收 2020/11/4 药物相互作用 60 抗抑郁药物相关的 DDI  三环类药物 （ TCAs）  合用 SSRIs可使 去甲丙米嗪 或去甲替林血药浓度升高。  去甲丙米嗪 能引起 QT间期延长 ， 联用 西沙必利 、 阿司咪唑 、 特非那定 、 大环内酯类抗生素 、 甲氧苄啶 /磺胺甲恶唑 、 锂制剂 、 他克莫司 、 匹莫齐特 、 氟哌啶醇 、奎尼丁和多拉司琼 等药物可能引起严重的心血管毒性  TCAs能增加 华法令 的出血危险 2020/11/4 药物相互作用 61  单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)  MAOI（如 吗氯贝胺、司来吉兰 ）与 SSRI合用可导致 5HT综合征。 司来吉兰半衰期较长，临床应在停用本药至少 14日后才可开始应用 SSRI  MAOI可增强通过 间接作用 发挥药效的拟交感神经药（如 麻黄碱 通过促进单胺神经递质的释放发挥作用）的药理作用，与直接作用的拟交感神经药如去甲肾上腺素（ COMT代谢 ）之间没有明显的相互作用  大剂量 (每日 20mg以上 )服用 司来吉兰 后进食含 酪胺 的食品 (如发酵食品及饮料、奶酪、咸鱼、豆类及豌豆 )时，可诱发 高血压危象 2020/11/4 药物相互作用 62  氟西汀 (fluoxetine)和舍曲林 ( sertraline)  氟西汀、舍曲林 都是 CYP2D6的抑制剂，其代谢物去甲氟西汀和去甲舍曲林是更强效的 CYP抑制剂；能降低 苯二氮卓类 药物的清除率，增加其镇静催眠作用；也减少 普罗帕酮 的代谢；  氟西。