乌苏里江制药冻干粉针项目建议书(可研报告)(编辑修改稿)

乌苏里江制药冻干粉针项目建议书(可研报告)(编辑修改稿)内容摘要：

物最大的副作用。 血浆胃蛋白酶原 Ⅰ的含量是评价胃肠粘膜形态和功能的一个指标，临床对 18名背痛病人进行了观察，氯诺昔康注射给药 4mg/次， 2 次 /天，共 2周，证明氯诺昔康的胃肠道耐受性较好，氯诺昔康选择性地抑制了COX2 的活性，而对胃粘膜有保护作用的 COX1 则抑制较少。 阿片类药物（吗啡、杜冷丁）是现临床广泛应用的用于治疗中强度疼痛的药物，有着其它药物 不可比拟的效果优势，但其成瘾性、呼吸抑制和镇静等副作用又给患者带来了巨大的痛苦。 而氯诺昔康属非 甾体抗炎药物，通过抑制 COX2和刺激体内产生强非肽和 β内啡肽而起作用，效果确切，毒副作用小，在中等强度疼痛领域里可替代阿片类止痛药物，在重度疼痛领域可作为阿片类镇痛药的辅助用药，部分替代一定剂量阿片类药物的使用，减少其副作用对人体的伤害。 目前已成为一类引人注目的新型药物。 因此，氯诺昔康在市场上有广阔的应用前景。 目前注射用氯诺昔康在我国有资格生产的企业只有黑龙江乌苏里江制药 有限公司，并且具有 5 年的保护期，本项目建成投产后，年生产能力 6000万支，仍不能满足市场的需求。 本项目投产后 ,设计能力为年生产注射用氯诺昔康 6000万支 ,根据国家卫生统计资料显示 ,目前临床上中到重度的手术疼痛、腰痛、类风湿性关节炎和骨关节疼痛的患者达到 1亿人左右，有巨大的患者适用群体，以 30%的患者使用该产品，每天用药 2 次，每次 8ml，用药 5天作为一个疗程，其潜在市场需求量为 3 亿支左右。 刺五加产品及其市场分析 刺五加、刺五加注射液及其市场分析 刺五加是利用 当地特产的野生植物刺五加的根茎（地下部分）及茎叶（地上部分）开发的中药制剂。 中国药典（ 2020年版第一部）称“刺五加益气健脾，补肾安神。 用于脾肾两虚，体虚乏力，食欲不振，腰 膝酸痛，失眠多梦”。 其主要成分为异嗪吡啶、β 谷甾醇、丁香苷、胡萝卜苷等，临床应用于冠心病、脑血栓、脑栓塞、神经衰弱的治疗，它对于改善心脑血管异常、消除及延缓血栓形成有显著疗效。 乌苏里制药对刺五加系列产品的研究与开发始于上个世纪 90 年代，刺五加注射液经多年临床实践证明，能清除氧自由基，显著提高人体内超氧化物歧化酶（ SOD）的活性，是治疗 心脑血管病及抗衰老很有前途的药物。 为研究刺五加注射液对脑动脉硬化、脑血栓形成及脑栓塞的确切疗效，黑龙江中医药大学附属医院用复方丹参注射液与刺五加注射液作了对比，临床观察 509 例，结果是：刺五加注射液显效率为 %，对照组复方丹参注射液为 18%。 哈尔滨医科大学第一附属医院用刺五加注射液对冠心病、心绞痛以及心肌梗塞进行临床治疗，对照组用复方丹参注射液，临床观察 445例，结果发现：刺五加注射液的显效率为 %，对照组复方丹参注射液为 %。 可见刺五加注射液对心脑血管疾病的疗效是显著的。 临床实践证明刺五 加在益肾健脑、抢救重危的心脑血管疾病方面有很高疗效，已被列入国家基本药物、国家中药保护品种和国家基本医疗保险药品，其疗效、质量、经济效益和社会效益均已得到社会各界的认可。 近年来乌苏里制药在提取工艺中采用美国 Millipore 超滤技术后，使刺五加注射液的产品质量提高一大步，该产品有望进入国际医药主流市场。 国内市场出现供不应求局面，生产规模已扩增至 500t/a刺五加提取液。 乌苏里制药开发的“刺五加提取物及其生产工艺以及含有该提取物的注射液和冻干粉针剂”技术，已获得国家专利（专利号： ，国 际专利主分类号： AG1K35/78），其系列产品已获药品生产批准文号，是该企业拥有自主知识产权的专利产品。 刺五加注射液的市场分析 刺五加注射液临床十多年来深受广大医生和患者的青睐，产品销售市场良好，曾出现过供不应求的局面。 预计我国有心脑血管疾病的中老年人在亿人以上，且在 60 岁以前发此病的人也屡见不鲜，到 2020年，我国将进入老龄化社会，老年人将达到 4亿人左右，他们中大多有心脑血管方面的疾病。 刺五加作为抗衰老，增强肌体免疫力、改善心脑血液循环、治疗心脑血管疾病，将拥有巨大的患者适用群体，刺五加注射 液以其特有的疗效，必然为患者所接受，市场潜力巨大。 因该药品价格低廉，副作用小等特点受到广大心脑血管患者，尤其是会受到发展中国家患者的欢迎。 随着人口老龄化的到来，患有心脑血管疾病的人群将不断扩大，对此药的需求也会增加。 据了解，目前国内刺五加注射液供应量约在 1亿支左右，仅能满足 500万人疗程的需要（按 20 支一个疗程计算），可见其市场前景十分广阔。 卡铂脂质体冻干剂及其市场分析 通用名：卡铂脂质体冻干剂 化学名：顺式 1， 1环丁烷二羧酸二氨铂脂质体 英文名： Liposomal carboplatin sterilized powder for injection 卡铂是抗肿瘤第二代化合物，其活性高于顺铂，毒副作用低于顺 铂。 主要适应症状为：小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部癌、生殖细胞癌、甲状腺癌、宫颈癌、膀胱癌等。 此外，它可作为放射增敏剂，在乏氧条件下其增敏作用高于顺铂。 作用机理与顺铂相同。 该药物的主要不良反应有：骨髓抑制、白细胞及血小板减少、轻度食欲减低、恶心或呕吐，对肝肾及听神经有影响。 但停药后 1个月可恢复正常。 迄今为止，治疗癌症的最有效途径除了手术治疗外就是抗癌药结合化疗。 目前常用的抗肿瘤药物有 近 60 种。 其中列入最新版《国家基本药物》（ 98版）有卡铂、顺铂等 49种。 卡铂已经被列入《全国职工基本医疗用药目录》，为甲类药，这不仅是对卡铂疗效所给予的充分肯定，同时也是为其进一步发挥治疗作用奠定了良好的基础。 中国药典（ 2020年版）收载有注射用卡铂一个品种， 10mg 和 100mg两种规格，用葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后静脉滴注。 卡铂作为第二代抗癌药，尽管毒副作用较铂类第一代抗癌药低，但在其应用于癌症治疗的同时，对用药病患者的血液、肝肾脏等正常组织所造成的严重损害是不能忽视的。 这也是癌症治疗所面临的难题。 因此，为有效治疗癌症，在提高抗癌药疗效的同时，降低其副作用，开发高效低毒的药品势在必行。 提高抗癌药疗效，降低其毒副作用的途径有多种，如对现有抗癌药进行结构改造，从天然产物中提取并筛选新型抗癌活性成份；利用制剂技术手段对现有抗癌药进行剂型改变等。 其中，靶向给药制剂的研制与开发是目前药剂学研究领域的热点之一，它是通过制剂的手段使药物集中分布在靶区来提高疗效，降低毒性、减少给药剂量来提高 药物的治疗指数。 脂质体靶向给药技术是目前所有靶向给药技术中最成熟的生物技术。 脂质体（ liposome）是一种人工细胞，外面为 类似细胞膜的双层磷脂膜，主要成分是磷脂和胆固醇，二者都具亲水和疏水两种基团，其分子相互间定向排列形成疏水基向内、亲水基向外的类脂双分子层，这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体（ Liposome） ,脂质体在生物体内与细胞的相互作用有多种方式：如脂质体被吸附在细胞表面；脂质体与细胞相接触的部位发生磷脂交换；脂质体的膜与细胞膜相融合或脂质体被细胞吞噬，将脂质体内包封的药物或脂质体外吸附的药物送入细胞。 由于脂质体的以上特点，当脂质体用作药物的载体时，可改变药物的作用方式和作用特点，所以越来越多的抗 癌药被制成脂质体制剂，达到降低抗癌药毒副作用等预期目的。 大量实验数据证明，脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数，降低药物毒性和减少药物副作用，脂质体适合体内降解，无毒性和免疫原性，加上脂质体的靶向性和长效作用使脂质体在生物医学领域中倍受青睐。 本项目中的卡铂脂质体药品，既是采用了脂质体靶向给药，又采用了冻干技术保证脂质体在长期贮存中的稳定性和运输的方便性特点，是一种技术先进可行的新型抗癌制剂。 总之，卡铂脂质体冻干剂是高效、低毒、稳定、安全的新型抗癌药制剂。 卡铂脂质体冻干剂的制剂工艺先进、科学、节省能源、 所需的费用小，适合工业化生产。 卡铂脂质体的市场分析 自 20 世纪下半叶以来，随着各国工业化进程的不断加快，人口剧增，环境恶化，生态环境破坏以及过量使用化肥、农药等引发的环境问题日趋严重，使恶性肿瘤的发病率和死亡率均呈逐年上升的趋势。 尤其是 20 世纪 70 年代以来，恶性肿瘤的发病人数以每年平均 3%5%的速度递增。 据世界卫生组织（ WTO）的报告，恶性肿瘤已成为人类的主要死因之一，居传染病和心脑血管疾病之后列全球疾病死因第三位。 从 1996年以来，全球每年新确诊的肿瘤病人都在 1000万以上，死亡700 多万人，到 1999 年底全球肿瘤病人总数已超过 4000 万人。 据卫生部统计， 20世纪 90年代我国肿瘤发病率已上升为 %，过去 20年肿瘤发病率总体呈上升趋势。 近几年来国内每年新增肿瘤病人约200 万人，死亡 130 多万人，目前全国肿瘤患者总数 450 万人。 我国恶性肿瘤的发病率和死亡率虽然低于欧洲、北美洲、大洋洲等工业化国家和地区，但高于亚洲、非洲、拉美地区等大多数发展中国家。 由于我国人口基数大，恶性肿瘤病人的绝对数量相应较大、恶性肿瘤疾病的防治工作任重道远。 目前全国每年有 360万名恶性肿瘤病人接收治疗， 其中约有 60%的患者即 216 万人需进行化疗，若按每例患者每年需用 1280mg,折合10mg/支的注射液 128支，近年来抗肿瘤药物的需求量每年以 15%左右的速度递增，加之国际市场的需求及出口增长等因素，可以预计卡铂脂质体冻干剂的推广应用前景良好，具有很大的市场潜力，销售前景非常乐观。 第三章产品方案及生产规模 生产规模 冻干粉针 1 亿支 /年 其中：氯诺昔康 6000 万支 /年（西药） 卡铂脂质体 1000 万支 /年（西药） 刺五加 3000 万支 /年（中药） 生产制度 年工作日 300 天 生产班制 二班 冷冻干燥工序 三班 生产方式 间歇性生产 产品方案及其论证 （ 1）注射用氯诺昔康为国家化学药品第六类，是一种新的昔康类非甾体抗炎药。 经国家药品监督管理局 2020年 5月 19日下发《审批意见通知书》批件号 2020l01775,正式通知北京上地新世纪生物医药研究所和黑龙江乌苏里江制药有限公司可进行生产。 该项技术是双方共同研制、开发的科技成果。 由于氯诺昔康具有多用途性，尤其在镇痛方面，它能替代大剂量的非甾体抗炎药和中等剂量的阿片类药物，而耐受性比阿片类药好。 氯诺昔康属于二类新药，截止 2020年 11 月 未见国内生产。 该项技术成果目前由乌苏里制药迎春分公司生产，正在临床阶段、正在申报新药待批，知识产权归乌苏里制药所有。 （ 2）铂脂质体冻干粉针是国家化学药品第四类，由清华大学生命科学与工 程学院研究开发的第二代铂类化合物抗肿瘤新药，是新型的药物载体制剂，它具有药理活性专一性，使药物选择性杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖。 对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物的毒副作用。 该品种的所有技术资料已上报国家食品药品监督管理局，有望在2020 年获得生产批件。 （ 3）刺五加系列产品是乌苏里制药八十年代研究和开发的科研成果，刺五加提取生产工艺以及含有该提取物的注射剂和冻干粉针剂已于 2020年获国家知识产权局专利权（专利号 ZL94107718T 国际专利主分类号： A61K 35/78） . 该药品药理 作用：抗疲劳，对中枢神经系统具有双向调节作用、增强机体免疫力、调节人体血糖代谢平衡以及抗肿瘤作用。 功能与主治：益气健脾、补肾安神、扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、提高心肌耐缺氧能力、改善微循环等作用。 综上，本项目在品种及剂型上具有独特的优势，产品方案是科学、合理的，将带来可观的经济效益。 产品规格及包装 序号 药 品 名 称 规 格 包 装 形 式 1 氯诺昔康冻干粉针 8mg/支 10支 /中盒 20中盒 /箱 2 卡铂脂质体冻干粉针 50mg/支 10支 /中盒 20中盒 /箱 3 刺五加冻干粉针 10ml 瓶 10 支 /小盒 60 盒 /箱 产品性能 （ 1） 氯诺昔康化学名 6氯 4 羟 2 甲基 N2吡啶基 2氢 噻吩 [2,3e]1,2噻嗪 3甲酰胺 1， 1二氧化物 化学结构式 分子式 :C13H10ClN3O4S2 性状：浅黄色粉末 含量：（ C13H10ClN3O4S2）应为标示量的 %%。 PH 值： 其它：符合中国药典 2020年版 附录注射剂项下各有关规定。 氯诺昔康属新的昔康类非甾体抗炎药，是替诺昔康的氯化物。 即在替诺昔康噻酚环 6位。