质量风险评估工艺参数关键性评估报告

质量风险评估工艺参数关键性评估报告内容摘要：

支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力。 同时， FDA 会根据风险水平调节监管的强度。 尚缺实施经验 风险管理是一个持续的过程，对于医药行业来说，风险管理从 药品 研发开始贯穿于药品的生产 、 销售周期。 目的就在于通过前瞻性的风险评估，并采取有效地预防措施，最大程度地降低药品质量风险，从而更好地保护患者。 药品质量尤其要求具有安全 、 有效 、 经济的特点。 据了解， ICH Q9 提出风险管理流程是：风险评估 风险控制 风险沟通 风险评审。 在风险评估阶段，要解决 3 个问题，哪些可能出错（ 即风险辨识） 、 出错的概率是多少 （ 即风险分析）、错误的严重性（ 即风险评价）；在风险控制阶段 ， 则着重解决两个问题 ， 即用什么方式来降低或消除风险 （ 即风险降低）、降低后的风险是否达到可接受的水平（即风险接受）；而在风险沟通阶段 ， Q9 要求分享风险管理的信息 ， 促进信任与理解。 最后还要记录风险管理的输出结果 ， 以完成风险评审。 业内人 士表示：实际上， Q9 的思想在国内很多 企业 的实践中已被应用，如在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP 厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。 只是没有提升到一个系统理论的高度 来认识。 随着行业不断发展，很多行业的理念也在发生变化。 包括质量风险管理的理念，也处于提升的过程，正如此次 GMP 修订的工作。 郭清伍表示，在两次 GMP 征求意见期间分别收到了 1914 条和 455 条意见，很多企业对提高质量标准表示支持。 与会者表示，现在大家都知道风险管理这东西很好，但对于风险评估等关键性环节却仅停留在概念上。 在实施的时候，往往感觉评估起来模糊不确定，缺乏定量的评估工具和实施案例。 业内人士建议，对于此次提出的质量风险管理应当予以细化，因为，不同的人判断的结果是不一样的。 制定什么样的风险 接受标准也是一项很重要的工作。 郭清伍表示，关于质量风险管理的相关细则， FDA 和 WHO 的文件中都制定了专门的附录，我们也将在今后的附录制定中具体化。 由于 法规 不断更新，各国法规不一，技术不断发展，人们的需求不断变化，对产品及质量的风险接受水平也在不断变化。 基于现实的状况，风险管理的工作面十分广泛、繁杂。 企业人士建议，由于此次 GMP 修订基本与国际接轨。 因此，企业要逐步修订内部的 质量文件，特别是在变更控制、偏差控制等主体文件体系中，培养专业人员的风险管理意识，在审视变更、偏差、验证、工程设计等具体问题时，要从风险控制的角度来消除和降低风险。 再次，要做好质量、设计和风险管理的融合，在改扩建厂房、生产线时，要避免设计缺陷对质量产生影响。 现在大家都知道风险管理这东西很好，但对于风险评估等关键性环节却仅停留在概念上。 在实施的时候，往往感觉评估起来模糊不确定，缺乏定量的评估工具和实施案例。 大容量注射剂质量 风险评估 基本原则 （讨论稿） 根据 “关于开展注射剂类药品生产工艺和处方 核查工作的通知 ”（国食药监办【 2020】 504 号）及 “注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求 ”，结合大容量注射剂生产和质量管理特点，制定大容量注射剂质量风险评估原则。 一、大容量注射剂无菌保证工艺原则要求 （ 1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（ F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法 (8≤F012)，但均应保证产品灭菌后的 SAL 不大于106。 采用其它 F0值小于 8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （ 2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐 热性。 如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。 对采用过滤除菌的大容量注射剂，原则上不予认可。 （ 3）工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。 主要包括以下试验： ① 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性 D值的测定； ② 热穿透试验； ③ 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。 对无菌保证条件达不到最低要求（ F0值小于 8或者最终过滤除菌）的大容量注射剂品种 ，应列为高风险品种，应当责令企业停止该品种生产。 二、处方变更 （一）上市后药品改变原料药 注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。 注射剂经批准上市后，在实际生产中原料药不按照标示量 100%投料生产的，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。 在获得批准之前停止该品种生产。 （二）辅料变更 注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料 ，获得批准后方可进行相应变更。 在获得批准之前停止该品种生产。 注射剂经批准上市后，如增加辅料种类的，如增加助溶剂或者金属络合剂等，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。 在获得批准之前停止该品种生产。 其他处方变更要求参见 “化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 ”及 “中药注射剂生产工艺处方核查一般要求 ”。 对于在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液。 三、 对于在【 2020】 504 号文件附件 1中列出的高风险品种，企业 应停止生产， 并对其中的高风险因素进行研究分析，在排除高风险隐患后，按药品再注册要求提出申请，提供相关研究资料，获得批准后方可继续生产。 其他工艺变更要求参见 “化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 ”及 “中药注射剂生产工艺处方核查一般要求 ”。 对于可能影响产品质量的工艺变更，企业 必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。 针对高风险产品的风险管理实践 中国医药质量管理协会主办，上海优扬 GXP研究中心协助，特邀 ISPE新加坡分会主席、资深专家 Steve Slater先生，于 2020年 4月 26～ 27日于北京举办《风险管理应用与案例研究》高级研讨班 ——针对高风险产品的风险管理实践。 本次研讨将重点关注高风险产品相关的影响因素，如针对产品暴露模式，讨论厂房设计和工艺开发等以管理控制风险。 同时课程中安排有四个风险管理实施案例： 案例 1：厂房设计原则，减少产品暴露的厂房设计； 案例 2：生产工艺，如何控制和减少高风险产品生产风险； 案例 3：环境监测，如何确定和定位环境取样的位置和频度； 案例 4：公用设施和设备，公用设施和设 备的风险因素分析。 质量风险因子数值处理 由于 R的基于平均值的 95%的置信区间为 15~24， 当 R=15~24，风险中等，非关键性风险，建议采取措施降低风险。 可以通过 SOP等形式降低风险。 当 R〉 24时，风险较高，关键性风险，必须措施降低风险。 当 R 15时，风险较低，可接受的风险，无需采取措施。 当经过风险评估 R〉 24时，必须采取措施将风险降低至 24. 当经过风险评估 R=15~24时，判断风险的严重性，如果 S≥3，则也必须采取控制措施。 minitab。 R最大值 125，最小值 1，标准偏差为 24 .633,中值为 27，请问是如何计算出的。 质量风险识别因子 质量识别因子 R 是质量风险发生的频率 O 和对产品的严重性 S 和可检测的概率 D的乘积。 即 R=OxSxD 风险因子评分实例 风险因子 R=O*S*D R 最大值 125，最小值 1，标准偏差为 24 .633,中值为 27。 风险发生的频率 (O) 风险的严重性 (S) 可检测到的概率 (D) 5 很高 经常发生（每天一次） 致命产品质量缺陷，必 须被召回 风险不容易被发现 4 高 时常发生（每周一次） 关键性偏差 必须通过取样等手段才能发现 3 中 少于每月一次 非关键偏差 定期检查可以发现 2 低 少于半年一次 一般偏差，小偏差 能够被很快被发现 1 很低 每年最多一次 对产品无任何影响 有报警，在线检测，可以随时发现 风险管理 ICH Q9已经发布很久了，现在很多企业仍然不知道如何开展这方面的工作或者在实施的工作中遇到很多的问题，这里简单地发表一些个人的观点： I 风险管理的法规依据： FDA早在 2020年就发布了 “21世纪 cGMP一种基于风险的方法 ”，首次正式提出在 制药行业中运用风险管理方法，而在 ICH Q9发布不久，欧盟就将风险管理加入到了其 GMP的法规中（附录 20）。 II 风险管理包括的内容：一般倾向于将整个风险管理过程（注意：风险管理是一个持续的过程）分为三个部分，即：风险评估（ Risk Assessment），风险控制（ Risk Control）和风险回顾（ Risk Review）。 III 风险评估这是风险管理过程的第一步，一般包括风险识别（ Risk Identification），风险分析（ Risk Analysis）和风险评价（ Risk Evaluation）三个部分。 风险识别是指确认工艺，设备，系统，操作等等中间存在的风险，简单说就是指出风险在哪里；风险分析是指对指出的各个风险进行分析，一般会分析每个风险的严重性（ Severity）以及发生的可能性（ Possibility）；然后在风险评价中结合风险的严重性和可能性得出一个风险的等级。 在风险等级的划分中，每个公司有自己的做法，可以分为高，中，低；也可以分为 1， 2， 3， 4.... 其中的难点在于风险分析，需要相当有经验的技术人员以及 QA相关人员共同完成为好。 举个例子：比如投料的称量过程，因为很明显 一般反应对物料的配比要求很精确，所以一旦称量错误，就会造成很严重的问题，所以可以将这里风险的严重性定义为高，而如果称量过程没有适当的 SOP，人员没有经过相关的培训或没有第二人核对，那么这个操作发生错误的可能性可以定义为高或中，这样根据严重性和可能性就可以将这个风险的等级定义为高。 IV 风险控制一般包括风险降低（ Risk Reduction）和接受风险（ Risk Acceptance）两个部分。 风险降低是指针对风险评估中确定的风险进行改进，并降低风险。 接受风险是指考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面 ，从而设定一个可以接受的风险等级，一旦风险降低至该等级，就接受该风险而不用再采取更严格的措施进一步降低风险（因为理论上风险是不可能降为零的）。 举个例子：比如上面确定的称量风险，可以通过 SOP的应用，操作人员的培训及第二人核对制度（甚至可以采用计算机自动称量系统）而将风险发生的可能性降为低或很低（如计算机系统经过验证，甚至可以认为可能性是零），这样综合风险的严重性和可能性，该称量风险就会降为中或低。 （有时中等的风险也可以接受的，不过需要在后期的风险回顾中仔细监控） 其中的难点是制定什么样的风险接受标准，这需要 相当的经验以帮助判断。 因为风险的接受意味着接受对产品的风险，所以一定要慎重。 当然也可以通过后面的实际生产和操作来进行调整。 V 在风险控制与最后的风险回顾中间一般会包括一个风险交流（ Risk Communication）的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。 VI 风险回顾：是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个 过程进行再评估（当然，这里的工作量是相对少的），甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。 综上所述，风险管理是一个连续的工作，不是说做完就扔在一边不管了，需要长期的跟踪和回顾，当然如果你按照良好的规范来进行，那么后期的工作将会越来越少，风险也会越来越低。 至于风险管理应该从哪里开始，个人认为可以从验证主计划的完成开始，然后在 IQ， OQ， PQ及工艺验证中核对风险控制措施的有效性，在工艺验证结束后进行风险回顾，然后是定期或变更后的重新评估等。 （当然，这里的灵活性较大，主要 看工艺，系统，设备或操作。