注射剂生产质量关键控制点培训教程(编辑修改稿)

注射剂生产质量关键控制点培训教程(编辑修改稿)内容摘要：

使用普通天然胶塞。  20xx年 1月 1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。  20xx年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步加强直接接触药品的包装材料和容器监督管理的通知》，明确规定从 20xx年 1月 1日起停止使用普通天然胶塞（不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包括医院制剂）包装；  20xx年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作的通知》  20xx年 1月 1日起规定全面停止使用天然胶塞。 丁基胶塞的优点和缺点 优点： 成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高 缺点： 价格高，增加了生产成本 丁基胶塞的组成  1）生胶：丁基胶塞的主要成分  2）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。  3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度的物质。  4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质。  5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间的距离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料的塑性。  6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。  7）着色剂：常用的有红色、白色、灰色。 丁基胶塞的清洗  清洗工艺：供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。 目的是清除胶塞在运输、搬运中产生的微粒。  清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈曲线变化，并非清洗的次数越多越好，会出现洗得次数很多，反而更脏的情况。 应根据验证选择适宜的清洗次数。  清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为重要。 我公司使用自制的设备。 注射剂的灭菌方法  分类：  物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法  化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法  无菌操作  湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。 由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。  热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。 此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。 通常用的是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提高）。 注射剂灭菌的目的  灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。 微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不同，效果也不同。 细菌的芽胞具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。  灭菌与消毒的区别：  灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽胞全部杀灭。  消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。  灭菌的目的：既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及用药的安全。 因此选择灭菌方法必须结合药物的性质加以全面考虑。 注射剂的灭菌要求  必须使用饱和蒸汽。  必须将灭菌柜内的空气排除。 如果灭菌柜内有空气存在，则压力表上的压力是蒸汽与空气二者的总压，并非是纯蒸汽的压力，温度达不到规定值。 而且试验证明，加热蒸汽中含有 1％空气时，传热系数降低 60％，直接影响灭菌效果，因此灭菌柜上往往附有真空装置，通入蒸汽前将柜内的空气抽出。  灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度算起。 通常测定灭菌柜内的温度，不是灭菌物内部温度，因此最好能设计直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指示剂。  灭菌完毕停止加热，必须使压力逐渐降到 0，才能放出灭菌柜内蒸汽，使灭菌柜内的压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待 10～ 15分钟后，再全部打开，以避免柜内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人员的安全。 影响湿热灭菌的因素  细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同，繁殖期对热的抵抗力比衰老期小得多，细菌芽胞的耐热性更强。 细菌数越少，灭菌时间越短。 因此，整个生产过程尽可能缩短。 注射剂在配制灌封后应当日灭菌。  药物性质与时间；一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。 但是温度越高，药物的分解速度加快，灭菌时间越长，药物分解得越多。 因此，考虑到药物的稳定性，不能只看到杀灭细菌的一面，还要保证药物有效性的一面，应达到有效灭菌的前提下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。  蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽。