[理学]年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计

[理学]年产300吨头孢拉定原料药车间的工艺设计内容摘要：

有加工成为 药物制剂 ，才能成为可供临床应用的 医药。 原料药根据它的来源分为 化学合成药 和 天然化学药 两大类。 化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。 无机合成药为无机化合物 (极个别为元素 )，如用于治疗胃及 十二指肠溃疡 的氢氧化铝、三硅 酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如 阿司匹林 、 氯霉素 、咖啡因等）。 天然化学药按其来源，也可分为 生物化学药 与植物化学药两大类。 抗生素一般系由 微生物发酵 制得，属于生物化学范畴。 近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。 原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱。 原料 药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。 头孢拉定原料药车间初步设计 由于原料药的市场需求量大，本设计选取头孢拉定原料药车间设计为题，对该产品生产车间进行设计具有很大的实用性和必要性。 本设计在制作过程中严格遵守 GMP 规范，通过降低成本，提高效率，从而提高经济效益。 陕西科技大学毕业设计说明书 4 设计的指导思想 本设计的指导思想如下： （ 1）本设计始终贯穿在确保产品质量的基础上将提高经济效益放在首位的思想； （ 2）在符合国家有关规定、 满足生产卫生要求的前提下，力求采用先进的技术和设备以提高生产效率； （ 3）在设计时，根据当地的自然条件及建厂的实际情况，力求使厂区车间布置灵活，以适应瞬息万变的市场需求。 设计依据 本设计的依据主要来源于《药品生产质量管理规范》（ 1998 修订和 202004 版）、《医药工业洁净厂房设计规范》、《药品生产质量管理规范（附录）》、 2020 版和 2020 版《中国药典》中的有关规定。 其他则参考各类相关文献、书籍。 设计内容和重点 该设计的内容主要是根据 2020 版《中国药典》中对 头孢拉定原料药 的制 法规定，本课题选择合适的制剂工艺，设计操作合理、技术先进、节能高效、符合 GMP规范的 原料药制备 车间。 生产车间的设计又包括工艺设计和非工艺设计。 其中工艺设计部分要求达到施工图设计阶段的要求，而非工艺设计部分和公用系统设计要求达到扩大初步设计的要求。 还需要根据生产任务对设备的处理能力进行计算，从而选择设备型号，编排车间工作人员的班次等。 具体如下： (1) 文字部分： 根据设计任务书的要求进行流程设计、物料衡算、能量衡算、设备选型及车间布置的设计，并撰写设计说明书。 (2) 图纸部分： （ a）厂区总平面布置图 （ b）主体车间的平面布置图 （ c）主体车间的立面布置图 （ d）工艺流程图 （ e）单体设备装配图 设计规模 本次项目建设结合当地资源以及企业的资金能力，本厂计划在一年里完成年产 300 吨头孢拉定原料药车间的生产项目建设。 年产 300T 头孢拉定原料药生产车间的工艺设计 5 设计的目的和意义 本课题根据其原料药的制备工艺以及其物理化学性质，选择合适的辅料，设备及成型工艺，设计操作上合理，技术上先进，经济效益高，符合 GMP 认证的制剂车间。 对于药物专业的毕业设计来说具有一定的意义，有利于学生的工程设计能力的培养与训练。 原料药 车间设计是实现 此类目标和要求的主要手段之一，设计过程中将制剂生产及其质量管理的相关知识有机串联起来，进一步领会 GMP 的相关制度， GMP 使世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的技术规定，药品 GMP 是人类社会发展过程中为适应保证药品生产质量管理的需要而产生的，市药品生产质量管理的基本准则。 因此各药品生产厂家在生产药品与车间设计即对机构与人员，硬件，软件三个方面的处理都应严格遵守 GMP 的要求进行。 进行毕业设计，是对我在大学的最后阶段运用四年所学知识解决制药工程车间设计实际问题的检验，使我掌握固体制剂 GMP 车间设计的程序 、原则和方法。 通过对在此次毕业设计环节的实践锻炼，我相信能够提高我运用所学化学、药学、工学等基础理论和知识，解决工厂 (车间 )工艺设计实际问题的能力；提高工艺流程设计、三算 (工艺、物料、能量 )、设备选型和制图能力；掌握查阅科技文献、确定研究内容、制定设计方案、借助计算机进行车间设计、撰写设计说明书的方法和语言的表达技巧。 此外，在本设计环节也培养了我积极思考问题、分析问题、灵活解决问题的能力，为今后进入工作岗位奠定了坚实的基础。 陕西科技大学毕业设计说明书 6 2 生产工艺设计 生产安排 全年生产天数：工作日 =365－法定假日－停机保养日 =365－ 52－ 13=300 天 日生产班数：一日一班 全年生产班数： 3003＝ 000 班 日有效工作时间： 24 小时 全年生产小时数： 9008＝ 7200 小时 生产工艺流程 国外有较多合成头孢拉定的报道，一般以 7ADCA 为原料，经与双氢苯甘氨酸缩合，得到头孢拉定。 7ADCA 与侧链缩合前，其 C4位羧基和 C7位氨 基必需先保护，保护方法，一般有两种，一是用有机碱 (四甲基胍 (TMG)等 )与7ADCA 形成可溶盐；二是硅烷类试剂与 7ADCA 反应，形成硅酯化的 7ADCA，硅 试剂例如有双 (三甲基 )硅脲 (BSU)、六甲基二硅胺 (HMDS)、三甲基氯硅烷 (TMCS)等，其中， BSU 活性较强，价格较贵， TMCS 活性最差，价格便宜。 经过综合考虑，我们选用活性和价格适宜的 HMDS 作为作为硅试剂保护剂， HMDS 与 7ADCA反应副产物仅有氮气产生，副产物易于除掉从而使产品纯度好，但 HMDS 反应活性不够强，我们则加人催化剂糖精使 HMDS 硅酯化活性大大增强。 硅酯化的7ADCA 再与侧链酸酐缩台，然后水解，脱去保护基，得到头孢拉定。 我们对硅酯化反应的反应温度、催化剂用量、反应溶剂、氮气通人等以及 水解反应进行了研究，在适宜反应条件下，头孢拉定的总收率 88％以上。 此工艺具有原材料易得，价格便宜，副产物少，三废易于处理，成本较低等优点，成品质量符合《中华人民共和国药典》 2020 版标准。 将 7ADCA 投入反应罐中，加甲苯。 搅拌，加入 HMDS。 加热至 88～ 90 C，加人糖精，物料很快变为透明的黄色溶液，维持此温度搅拌 1h。 将双氢苯甘氨酸邓氏盐，二氯甲烷，加至反应罐中，通氮气，降温至 0℃ ，加入 2， 6二甲基吡啶，继续降温至 15℃ ，加入特戊酰氯，维持 10℃ 反应 1h。 将混合酸酐降温至 40℃ ，将 7ADCA 硅酯降温至 0℃ ，再慢慢滴加至混合酸酐中，维持 30℃ ～ 35℃ 反应。 加入浓盐酸和水水解，然后分出水相，加入活性碳脱色，过滤。 滤液中加 入 乙腈，调温 5 ℃ 左右，滴加 25％氢氧化钠溶液调 pH5，析出大量白色晶体， 0～ 5 ℃ 搅拌养晶。 [6] 年产 300T 头孢拉定原料药生产车间的工艺设计 7 7ADCA HMDS 前体酸钠 特戊酰氯 物料衡算 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可确定设备容积、台数、主要尺寸，同时可进行热量衡算、管路尺寸计算等等。 在本 设计中，物料衡算的主要目的是根据产量要求衡算，为下一步的设备选型做准备，提供参考。 物料衡算依据 物料衡算方程 为进行物料衡算，首先按分析的需要划定控制体；再选定衡算的物料质量基准，对于间歇操作常取一批原料或 1kg 原料，对于连续操作通常取单位时间处理的物料量。 根据质量守恒定律，物理过程的总物料衡算方程式为： ∑GI=∑G0+∑GA （ 21） 式中 ∑GI——输入体系的总物料量 ∑G0——输出体系的总物料量 ∑GA——物料在体系中的总累积量 对于稳态过程 ，物料在体系内没有累积，式 (21)可简化为： ∑GI=∑G0 总的物料衡算 头孢拉定的年产计划为 300 吨，按每年 300 天，每天 24 小时的有效工作时间计算，日产量 =年产量／年生产日 =300／ 300=1 吨，每小时产量 =1／ 24=吨。 硅脂化的 7ADCA 混 合酸酐 缩合 水解反应 萃取分离 水层 脱色 结晶 陕西科技大学毕业设计说明书 8 7ADCA 硅脂化的物料衡算 反应时间为 ，反应程度为 100%，反应有气体生成，损失物料 %。 该反应用高压蒸汽加热，用自来水冷却。 表 1 7ADCA 硅脂化的物料衡算 输入 质量（体积） 输出 进入下一步 损失 7ADCA 60kg 硅脂化的 7ADCA 甲苯 180L 甲苯 HMDS 60L HMDS 糖精 糖精 氨气 混合酸酐制备的物料衡算 该反应反应时间为 ，反应程度为 100%，由于中间没有气体副产物产生，所有物质全部进入下个反应。 反应用 液氮 制冷。 表 2 混合酸酐制备的物料衡算 输入 质量（体积） 输出 进入下一步 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 双 氢苯甘 氨酸 邓氏盐 75kg 双氢苯甘氨酸邓氏盐 特戊酰氯 35L 特戊酰氯 混合酸酐 混合酸酐 Nac l 缩合反应的物料衡算 该反应不生产气体副产物，只有有机副产物，所有没有物料损失，所有物质全部进入下一步反应。 该反应用液氮制冷。 表 3 缩合反应的物料衡算 输入 质量（体积） 输出 进入下一步 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅脂 化的 7ADCA 硅脂化的 7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 年产 300T 头孢拉定原料药生产车间的工艺设计 9 双 氢 苯 甘 氨 酸 邓氏盐 双氢苯甘氨 酸邓氏盐 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 缩合物 副产物 水解反应的物料衡算 该反应不生产气体副产物，只有有机副产物，所有没有物料损失，所有物质全部进入下一步反应。 该反应用冷却水控温。 所使用的盐酸为 37%，密度为， 反应程度为 98%。 反应时间。 表 4 水解反应的物料衡算 输入 质量（体积） 输出 进入下步反应 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲 苯 硅 脂 化 的7ADCA 硅 脂 化 的7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 双氢苯甘氨酸邓氏盐 双 氢 苯 甘 氨 酸 邓氏盐 啶 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 缩合物 缩合物 陕西科技大学毕业设计说明书 10 副产物 副产物 水 150L 水 150L 盐酸 45L 盐酸 头孢拉定 萃取的物料衡算 萃取用 TA 碟心式离心机，效率假设为 99%。 表 5 萃取的物料衡算 输入 质量（体积） 输出 进入下一步 废液 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 1743636L 硅脂化的7ADCA 硅脂化的7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 双氢苯甘氨酸邓氏盐 双氢苯甘氨酸邓氏盐 基吡啶 二甲基吡啶 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 缩合物 缩合物 副产物 副产物 水 150L 水 年产 300T 头孢拉定原料药生产车间的工艺设计 11 盐酸 盐酸 头孢拉定 头孢拉定 过滤脱色的物料衡算 假设过滤效率为 99%。 过滤用活性碳过滤釜。 表 6 过滤脱色的物料衡算 输入 质量（体积） 输出 进入下一步 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅脂化的 7ADCA 硅脂化的 7—ADCA 二氯甲烷 二氯甲烷 双 氢 苯 甘 氨 酸 邓氏盐 双氢苯甘氨 酸邓氏盐 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 缩合物 缩合物 副产物 副产物 水 水 盐酸 盐酸 头孢拉定 头孢拉定 结晶反应的物料衡算 假设结晶反应的效率为 99%。 陕西科技大学毕业设计说明书 12 表 7 结晶反应的物料衡算 输入 质量（体积） 输出 结果 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅 脂 化 的7ADCA 硅 脂 化 的7。