fda检查员手册

fda检查员手册内容摘要：

所 发现的偏差是如何导致已经或潜在存在的缺陷或污染的风险。 在对是否采取法律或行政措施进行评估时，要考虑 API的关键属性、治疗意义以及在 制剂 生产中的 预期 用途。 系统中发现的 关键缺陷或缺陷形式 的证据可以 证明 系统 是有缺陷的。 系统缺陷会将所有药品都引入风险，而且应当尽快 对其实施 整改。 下面列出的缺陷会建议 CDER采取监管措施；其他缺陷也会得到同样的结果： 1． 致病微生物、毒性化学品或 其他种类化学品的大剂量 API的污染，或因为发现了污染途径而存在污染的潜在风险。 （厂房设施和设备系统；生产系统） 19 2． 没有足够的证据表面 API的各批次产品符合既定的标准，例如 NDA、 USP、客户标准和标签承诺。 详见 符合性方针指南 (CPG)。 (质量系统 ) 3． 违背了 药品申请时 所描述 的内容，包括 DMF， 内容 应当准确，且 必须持续和所要求的相关信息保持一致 ，例如生产工艺、杂质图谱（如果有的话），以及其他与 API生产有关的质量标准或书面规程。 （质量系统） 4． 没有按照既定的标准进行 API的放行。 （质量标准） 5． 有意将 多 个 批次的 API混批， 从而 减少或隐藏 污染物，或为了取得一批符合质量标准的批次 而 进行混批，来掩盖严重的质量缺陷。 （生产系统） 6． 对于水，包括工艺用纯化水系统的验证以及用于 API工艺最后工序的其他溶剂，没有 对 其化学和微生物指标 是否 符合要求 提供证明 ， 确保其 不会对API的质量造成不良影响。 （物料系统） 7． API的关键工序没有进行充分的验证 ，尤其是关于 API最终分离和提纯的部分； 或发现 API工艺没有得到充分的控制。 经常出现的批次缺陷或最后收率的波动都是没有进行足够控制的最好证明。 见 CPG 前药 品和药物活性成分的工艺验证要求。 （质量系统；生产系统） 8． 当工艺发生显著变更、公司缺乏杂质图谱数据或当工艺不稳定经常出现批次缺陷而对现有的 API工艺实行回顾性工艺验证。 （质量系统；生产系统） 9． 没有对每一个 API工艺建立杂质图谱。 FDA希望生产商能在工艺验证过程中为每一个 API都建立完整的 杂质 图谱。 这就包括以下几个方面的数据 收集 ：（ 1）可能在 API的合成、精制和存放过程中 产生的已经存在或潜在的有机杂质；（ 2） API工艺产生的无机杂质；（ 3） API生产过程中使用的有机和无机溶剂。 因为 API生产工艺的有意或无意的变 更 ，可能会导致 每一批或在 20 生产一定批次数量后进行的杂质图谱检测 过程中 检测到新的杂质。 （实验室控制系统） 10．对于重加工批次， 关于其是否 符合所有的既定标准、质量标准以及产品特性 没有提供相关证明。 （质量系统；实验室控制系统） 11． 没有使用一定灵敏级别的分析手段对生产过程中使用的可能在 API中残留的有机或无机溶剂残留进行检测。 12． 没有一个正式的工艺变更系统 对 起始物料、厂房、辅助系统、设备、工序和包材的变更 所引起的 API质量 影响进行评估。 （所有系统） 13． 没有保存批生产和质量控制记录。 （质量系统） 14． 没有完成 API的稳定性考察，和 /或没有对 API进行强降解试验， 从而对 存放过程中可能产生的降解物进行鉴定和定量。 （实验室控制系统） 15． 所 使用的实验室检测方法 不够 充分或 未 经过验证 ；或使用没有经过充分确认或不具备可追溯性的对照标准 品。 （实验室控制系统） 16．包装和贴签过程极有可能会造成标签的误贴。 （包装和贴签系统） 第六部分 参考文下、附件和项目联系 参考文献： 1. ICH Guidance for Industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, August 2020 （ ICH Q7A） 21 2. FDA Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances, February 1987 （药物成分申请的文件递交指南） 3. Drug Manufacturing Inspections Compliance Program , and related programs （药品生产检查符合性程序 ，以及相关程序） 4. Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to PreMarket Approval, Compliance Policy Guide (), March 12, 2020 （ 符合性方针指南关于 上市批准前药品和药物活性组件的工艺验证要求） 5. Performance of Tests for Compendial Requirements on Compendial Products, Compliance Policy Guide (), October 1, 1980 （符合性方针指南关于药典产品的检验） 6. The United States Pharmacopoeia / National Formulary (USP/NF) (available online through WebLERN) （美国药典 /国家处方） 7. FDA Regulatory Procedures Manual, （ FDA监管程序手册） 22 8. ICH Q3A Impurities in New Drug Substances [Word] or [PDF] (Issued 2/10/2020, Posted 2/10/2020) （ ICH Q3A） 9. ICH Q3C Impurities: Residual Solvents or Adobe Acrobat version (Issued 12/24/1997, Posted 12/30/1997)。 Q3C Tables and List [Word] or [PDF] (Posted 11/12/2020)。 Appendix 4, Appendix 5, and Appendix 6 (Appendices were issued with the Q3C draft guidance documents) （ ICH Q3C） 联系方式： Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 药品审批和研究中心 For questions relating to product quality, the application of CGMPs, and validation of active pharmaceutical ingredient processes contact: Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance Telephone: (301) 8279005 or (301) 8279012 Fax: (301) 8278909 CDER maintains a list of contacts to help answer CGMP regulatory, technical, and program questions. This subject contact list is at Office of Regulatory Affairs (ORA) 法规办 For questions on profile sampling of APIs: Food and Drug Administration Forensic Chemistry Center (HFRMA500) 23 Bulk Drug Group 6751 Steger Dr. Cincinnati, Ohio 452373097 Telephone: (513) 6792700, extension 185 or 181 Fax: (513) 6792761 Office of Regional Operations (ORO) 地区 办公室 Division of Field Investigations ORO/DFI (HFC130) Telephone: (301) 8275653 Fax: (301) 4433757 Division of Field Science ORO/DFS (HFC140) Telephone: (301) 8271223 Office of Enforcement (OE) 执行办 Division of Compliance Information amp。 Quality Assurance Staff OE/MPQAS (HFC240) Telephone: (240) 6326820 第七部分 中心的职责 中心的职责在药品生产检查符合性程序指南 /检查符合性程序指南。 24 附录 A： 涵盖的 系统 及范围 质量系统 对质量系统的评估分为两个阶段。 第一个阶段是 对 质量控制部门是否履行了 审核 和批准 与生产、质量控制，和质量保证相关 规程 的职责 进行评估 ，以确保这些程序适宜于预期的用途。 这也包括相关的记录 保存 系统。 第二个阶段是对所收集到的数据进行评估，对质量相关问题进行确认，如果涉及到其他系统，也将 其 一同列入检查范围。 对于 下面列出的 各 方面而言， 企业 应当建立相应的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。 对企业履行书面规程的情况进行确认。 检查的范围 并不仅限于最终产品，还可以包括 起始物料 和中间 体。 检查时所发现的问题 不仅在这一系统 中 存在， 在其他系统中也照样存在 ， 这就要求扩大检查的范围。 对该系统进行检查时应涉及到 系统中的方方面面，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。  有 足够的人员确保履行质量部门的职责。  按照 ICH Q7A关于产品质量回顾的 ；检查审计时应当包含具有典型意义的 API类别；而且要 对 与每个 API质量回顾相关的一些批次和数据的 记录进行检查 ， 并对企业 回顾活动的充分性进行确认；对 该企业 对趋势的鉴定情况进行确认 ，并对不合理的变量进行了更正或 降低程度。  投诉审核（质量和 药学方面 ）： 及时 的记录、评估和调查，必要时还应 包括 整改措施。 确定是否 有必要对 投诉的形式和 API的内部拒收或重加工 /再加工 进行检查。 25  与生产和检验相关的缺陷和缺陷调查：及时的记录、评估，以及严重偏差的调查，包括相关 API和物料，必要时还应包括整改措施。  变更控制（包括“工艺改进”）：记录、评估和批准，还有再验证的评估。  退货 /回收：评估、扩大调查以及最终的处理。  不合格品：扩大调查；必要时还需要整改措施。  原料放行系统。  自上次检查之后所 生产的批次，对不合格品或因为工艺问题的转化（如，从药品转化为非药品）的评估。  批准的再加工和 /或重新加工，以及对物料质量影响的评估。  召回（包括 对 任何不符合既定标准的 API尝试 回收 ） ，明确 问题的 根源 并确定 整改措施。  稳定性 试验 失败：必要时扩大调查；处理。 确定是否稳定性数据能为 API的复验或有效期以及储存条件提供支持。  验证：验证 /再验证活动的状态（如，计算机、生产工艺、实验室方法），比如验证方案和报告的审核和批准。  质量控制部门体系的人员培训 /资质确认。 ICH Q7A中关于质量系统的参考：  第二部分：质量管理  第十三部分：变更控制  第十四部分：物料的拒收和再利用  第十五部分：客户投诉和召回  第十六部分：合同生产商（包括实验室） 26 厂房设施和设备系统 对于下面列出的各方面而言， 企业 应当建立相应 的书面规程，以及由这些书面规程所生成的文件。 对企业履行书面规程的情况进行确认。 检查时所发现的问题 不仅在这一系统 中 存在， 在其他系统中也照样存在 ， 这就要求扩大检查的范围。 除质量系统外，该系统被定为检查对象时，应 针对下面列出的所有方面进行检查，其检查的深度可以根据制订的检查策略而定。 1． 厂房设施  清洁和维护。  厂房布局图；用于避免交叉污染（包括非药物性物料的生产）的人流和物料。  高刺激性物料（如、青霉素、β内酰胺、类固醇、激素和内毒素）的专用区域或污染控制。  公共设施包括蒸汽、 气体 、压缩空气、加热、通风和空调系统（ HVAC）应经过确认和 实施 适当的监控（注：该系统只包含那些输出物不进入 API的设施，如，用于冷却 /加热塔的水）。 。