第十章降血糖药物及利尿药hypoglycemicdrugsanddiuretics

第十章降血糖药物及利尿药hypoglycemicdrugsanddiuretics内容摘要：

安全。 •metformin主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（ ~），生物利用度大约为 60%。 与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。 四、 α 葡萄糖苷酶抑制剂 （ α glucosidase inhibitors） α 葡萄糖苷酶抑制剂（ α glucosidase inhibitors）可竞争性地与 α 葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。 α 葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的吸收障碍。 此类药物对 2型糖尿病均适用。 • 本类药物常用的有阿卡波糖（ acarbose）、伏格列波糖（ voglibose）、米格列醇（ miglitol），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。 阿卡波糖 （ acarbose） 伏格列波糖 （ voglibose） 米格列醇（ miglitol） 构效关系 • 有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个 4， 6双脱氧 4氨基 D葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了 α 葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。 • 通过对小分子的筛选发现了几种 α 葡萄糖苷酶抑制剂，其中 voglibose和miglitol已经上市。 • miglitol于 1998年问世，它的治疗效果与acarbose类似。 然而与 acarbose不同的是，miglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。 它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。 • voglibose于 1994年在日本上市。 它能降低多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。 voglibose还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及 insulin维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。 五、二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂 （ dipeptidyl peptidaseⅣ inhibitors ） • 以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。 • 它的天然底物是胰高血糖素样肽（ GLP1）和葡萄糖促胰岛素多肽（ GIP）。 • GLP1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的 insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛 β 细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。 第一阶段 开发的抑制剂对 DPPⅣ 的抑制作用强，但对 DPPⅦ 、 DPPⅧ 和 DPPⅨ 等相关酶选择性不高。 第二阶段 开发的抑制剂对 DPPⅣ 具有高抑制活性和高选择性 第三阶段 开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续 24h以上。 DPPⅣ 抑制剂的发展可分三个阶段 • 西他列汀（ sitagliptin） 是首个上市的 DPPⅣ 抑制剂，是一个 β 氨基酸衍生物。 • 磷酸西他列汀（ sitagliptin phosphate） 2020年10月获美国 FDA批准上市， 2020年 3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（ janumet）相继上市，主要用于 2型糖尿病的治疗，疗效显著。 • 维达列汀（ vildagliptin） 及其与 metformin的复方制剂， 2020年 9月和 11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于 metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的 2型糖尿病患者。 第二节 利尿药 diuretics 第二节 利尿药（ diuretics） • 利尿药（ diuretics）是一类能够增加尿液生成率的化合物。 利尿药通过增加尿液的流速，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。 • 可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。 也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。 • 利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。 • 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。 • 肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利尿药的作用靶点。 肾单位示意图见图。 • 利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对 Na+、 Cl等电解质、水的重吸收，促进电解质和水，特别是 Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。 各类利尿药作用位点和作用机制 分类 作用位点 作用机制 碳酸酐酶抑制剂 近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢。