缓释制剂的设计、评价与应用

缓释制剂的设计、评价与应用内容摘要：

均溶出率达 85％以上 (控缓释制剂 80％以上 )：以参比制剂平均溶出率达 85％ (控缓释制剂为 80％ ) 的时间点为 Ta，比较 1/4Ta、 1/2Ta、 3/4Ta 和 Ta 四个时间点的两者平均溶出率。 释放 曲线相似性比较的 f2因子法 临床药学与药事管理学系 释放度的一般要求 ƒ2 因子计算时的时间点确定 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 85％ ( 缓控释制剂未达 80％ )：以参比制剂在结束时间点平均溶出率的 85％的时间点作为 Ta，比较 1/4Ta、 1/2Ta、 3/4Ta 和 Ta 四个时间点。 如：参比制剂在 pH 溶出介质中 2 h 的溶出率为 76％，即以溶出率为 ％的时间点作为 Ta( 假设为 98 min)，比较、 4 和 98 min 时两者的平均溶出率。 释放 曲线相似性比较的 f2因子法 临床药学与药事管理学系 释放度的一般要求 控缓释制剂－ 仿制 参比制剂在结束时间内平均溶出率达 80％ 以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为 30％ 、 50％ 和 80％ 三个时间点 ， 两者平均溶出率的偏差均小于 177。 10％ ；或 ƒ2 因子大于 50。 参比制剂在结束时间内平均溶出率为 50％ ～ 80％ ：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为 1/2 时所对应的时间点 ， 两者平均溶出率的偏差均小于 177。 8％ ；或 ƒ2 因子大于 55。 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达 50％ ：对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为 1/2 时所对应的时间点 ， 两者平均溶出率的偏差均小于 177。 6％ ；或 ƒ2 因子大于 61。 释放 曲线相似性比较 临床药学与药事管理学系 释放度的一般要求 普通速释制剂与肠溶制剂－ 仿制 参比制剂在 15 min 以内平均溶出率达 85％ 以上：仿制制剂在 15 min 以内平均溶出率也达 85％ 以上；或 15 min 时 ，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的偏差小于 177。 15％。 参比制剂在 15 ～ 30 min 平均溶出率达 85％ 以上：对应于参比制剂平均溶出率分别为 60％ 和 85％ 两个时间点 ， 两者平均溶出率的偏差均小于 177。 15％ ；或 ƒ2 因子大于 42。 释放 曲线相似性比较 临床药学与药事管理学系 释放度的一般要求 普通速释制剂与肠溶制剂－ 仿制 参比制剂在 30 min 内平均溶出率未达 85％ ：满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1) 参比制剂平均溶出率在 “ 结束时间 ” 内达 85％ 以上 ， 对应于参比制剂平均溶出率分别为 40％ 和 85％ 两个时间点 ， 两者平均溶出率的偏差均小于 177。 15％ ；或 ƒ2 因子大于 42。 (2) 参比制剂平均溶出率在结束时间内为 50％ ～ 85％ ， 对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点 ， 两者平均溶出率的偏差均小于 177。 12％ ；或 ƒ2 因子大于 46。 (3) 参比制剂平均溶出率在结束时间内未达 50％ ， 对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点 ， 两者平均溶出率的偏差均小于 177。 9％ ；或 ƒ2 因子大于 53。 释放 曲线相似性比较 临床药学与药事管理学系 释放度的一般要求 生产过程有变更事项的制剂 原制剂在 15 min 内平均溶出率达 85％以上：处方变更后制剂在 15 min 内平均溶出率也达 85％以上；或 15 min 时两者平均溶出率的偏差小于 177。 10％。 原制剂在 15 ～ 30 min 平均溶出率达 85％以上：对应于原制剂平均溶出率分别为 60％和 85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差均小于 177。 10％；或 ƒ2 因子大于 50。 释放 曲线相似性比较 临床药学与药事管理学系 释放度的一般要求 生产过程有变更事项的制剂 原制剂在 30 min 内平均溶出率未达 85％：只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1) 原制剂的平均溶出率在结束时间内达 85％以上，对应于原制剂平均溶出率分别为 40％和 85％两个时间点，两者平均溶出率的偏差小于 177。 10％；或 ƒ2 因子大于 50。 (2) 原制剂平均溶出率在结束时间内为 50％～ 85％，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差均小于 177。 8％；或 ƒ2 因子大于 55。 (3) 原制剂平均溶出率在结束时间内未达 50％，对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率 1/2 所对应的时间点，两者平均溶出率的偏差小于 177。 6％；或 ƒ2 因子大于 61。 释放 曲线相似性比较 临床药学与药事管理学系 实例：奥美拉唑缓释胶囊 制备： 奥美拉唑为原料，与作为基质的药用载体如亲水性骨架材料和疏水性骨架材料 (单硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇 )按一定组分构成一起制备而成。 不同 pH缓冲液及纯水中释放度考察： • • 磷酸缓冲液 • 磷酸缓冲液 • 磷酸缓冲液 •H2O 临床药学与药事管理学系 奥美拉唑缓释制剂在酸液中释放量检查 制剂 2小时后在酸液中释放量（ %） A B R 三种奥美拉唑缓释制剂在酸液中均保持良好的耐酸性。 实例：奥美拉唑缓释胶囊 临床药学与药事管理学系 pH f2(A): f2(B): 实例：奥美拉唑缓释胶囊 临床药学与药事管理学系 pH f2(A): f2(B): 实例：奥美拉唑缓释胶囊 临床药学与药事管理学系 pH f2(A): f2(B): 实例：奥美拉唑缓释胶囊 临床药学与药事管理学系 H2O f2(A): f2(B): 实例：奥美拉唑缓释胶囊 临床药学与药事管理学系 缓释制剂设计、评价与应用  缓释制剂的设计原理  缓释制剂的释放度评价  缓释制剂的非临床药动学评价  缓释制剂临床药动学评价  缓释制剂的生物利用度评价  缓释制剂的体内外相关性评价  缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系 3 缓释制剂的非临床药动学评价 目的： 考察所研究制剂单次给药和多次给药后的药动学行为，并与已上市的普通制剂或被仿制产品比较，验证所研究制剂的释药特征。 临床药学与药事管理学系 缓释制剂的非临床药动学评价 一般方法 ： 实验动物选择 6只以上体重差值不超过 kg的成年 beagle狗进行实验。 参比制剂选择有两种情况，即：在我国已获上市许可的、质量合格的普通制剂或质量合格的上市被仿制产品。 临床药学与药事管理学系 缓释制剂的非临床药动学评价 单次给药试验方法与要求： 采用随机交叉试验设计方法进行实验设计，实验动物禁食 12小时以上，在清醒状态下，按每只动物等量给药，给药剂量参照人体临床用药剂量，在给药过程中，制剂不得有破损。 取血点设计参照药动学与生物利用度研究方法。 血药浓度 时间数据可采用房室模型法或非房室模型法估算相应的药动学参数。 至少应提供 AUC、 tmax、 Cmax、 t1/2等参数，并与同剂量的参比制剂参数比较，阐明供试制剂与参比制剂间不同指标时生物等效情况，重点评价试验制剂是否具有所设计的释药特征。 缓释制剂的血药浓度时间曲线不应该有明显的突释，达峰时间不明显，峰浓度为平台状并维持较长时间。 临床药学与药事管理学系 缓释制剂的非临床药动学评价 多次给药达稳态研究方法： 采用随机交叉试验设计方法进行实验设计。 每日 1次给药时，动物应空腹给药；每日多次给药时，每日首次应空腹给药，其余应在进食前二小时或进食后至少二小时后给药；连续给药 7个半衰期以上，确定是否达到稳态水平，获得最小稳态血药浓度值至少取 3次血样分析；确认达稳态后，最后一天给药一次，并按测定完整的血药浓度时间曲线要求，取稳态时的血样进行分析检测。 临床药学与药事管理学系 缓释制剂的非临床药动学评价 多次给药达稳态的药动学要求： 采用室模型法或非房室模型法计算药物动力学参数。 提供 tmax、 Css(min)、 Css(max) 、 AUCss、 DF和 等参数，与参比制剂比较，阐明多次给药达稳态时，供试制剂与参比制剂间是否生物等效，达稳态的速度是否一致， DF及 是否有差异，并考察试验制剂是否具有缓、控释释药特征。 ssCssC临床药学与药事管理学系 缓释制剂设计、评价与应用  缓释制剂的设计原理  缓释制剂的释放度评价  缓释制剂的非临床药动学评价  缓释制剂临床药动学评价  缓释制剂的生物利用度评价  缓释制剂的体内外相关性评价  缓释制剂的应用 临床药学与药事管理学系 4 缓释制剂临床药动学评价 ☆ 目的 与参比制剂比较，在吸收程度与速度上有无差异。 是否有明显的缓释特征。 多次给药时血药浓度达稳态的速度与程度，稳态血药浓度的波动情况。 体内缓释特征与体外试验是否有相关性。 缓释特征是否受食物的影响。 临床药学与药事管理学系 4 缓释制剂临床药动学评价  ☆ 单剂量试验；  ☆ 多剂量试验；  ☆ 食物影响实验。 临床药。