第四章毒性机制mechanismsoftoxicity

第四章毒性机制mechanismsoftoxicity内容摘要：

误。 • 除了加合物形成以外，毒物还可通过交联和断裂而使内源分子的初级结构改变。 双功能的亲电物如 2， 5己二酮、二硫化碳、丙烯醛、 4羟壬醛（ 4hydroxynonedal）和氮芥烷化剂能交联细胞骨架蛋白、DNA，或使 DNA与蛋白质交联。 羟基自由基通过使上述大分子转变为活性亲电物（如蛋白。 基）或自由基也引起交联。 羟基自由基通过使上述大分子转变为活性亲电物（如蛋白。 基）或自由基也引起交联，前者可于另一个大分子的亲核部位反应，而后者则可彼此发生反映。 交联使被连接的分子发生结构与功能的抑制。 • 某些靶分子对化学物攻击后的自发性降解敏感，自由基如 Cl3COO和 OH可通过从脂肪酸去除氢而启动脂质的过氧化降解，所形成的脂质自由基（ L）紧接着通过氧固化作用转变为脂质过氧自由基（ LOO）；并通过去氢反映形成脂质氢过氧化物（ LOOH），通过 Fe2+催化的 Fenton反映形成脂质烷氧自由基（ LO），随后的断裂引起。 （如乙烷）以及活性醛（如 4羟壬醛和丙二醛）的形成（图 46）。 因此，脂质过氧化不仅破坏细胞膜脂质，而且还容易与膜蛋白质反应，或与更远的分子如 DNA反应。 • 除毒素和辐射引起的水解降解之外，毒物引起的蛋白质降解尚未完全证实。 然而，却存在着酶辅基破坏的实例。 例如，细胞色素 P450将稀丙基异丙基乙酰胺转变为具有反映活性的代谢物，它使酶的血红素部位发生烷基化，导致变化了的血红素丢失及卟啉症的发生。 ONOO在乌头酸酶的[4Fe4S]2+结构簇攻击乌头酸，这一结构簇上的一个 Fe原子是十分易变的（因为它与一个无机硫复合，而不是像其他结构簇一样复合于酶结合的半胱氨酸）。 由于 ONOO的氧化作用，易变的 Fe丢失。 从而使酶失活，。 及乌头酸酶参与催化功能的柠檬酸循环。 • 毒物可引起几种形式的 DNA断裂。 例如，DNA碱基受 OH攻击可形成咪唑环开放的嘌呤或环收缩的嘧啶，这将阻断 DNA复制。 • 某些靶分子对化学物攻击后的自发性降解敏感，自由基如 Cl3COO和 OH可通过从脂肪酸去除氢而启动脂质的过氧化降解，所形成的脂质量自由基（ L）紧接着通过氧固化作用转变为脂质过氧自由基（ LOO）；并通过去氢反应形成脂质氢过氧化物（ LOOH），通过 Fe2+催化的 Fenton反应形成脂质烷氧自由基（ LO），随后的短列引起。 （如乙烷）以及活性醛（如 4羟壬醛和丙二醛）的形成（图 46）。 因此，脂质过氧化不仅破坏细胞膜脂质，而且还容易与膜蛋白质反应，或与更远的分子如 DNA反应。 • 除毒素和辐射引起的水解降解之外，毒物引起的蛋白质降解尚未完成证实。 然而，却存在着酶辅基破坏的实例。 例如，细胞色素 P450将稀丙基乙酰胺转变为具有反活性的代谢物，它使酶辅基破坏的实例。 例如，细胞色素 P450将烯丙基异丙基乙酰胺转变为具有反应活性的代谢物，它使酶的血红素部位发生烷基化，导致变化了的血红素丢失及卟啉症的发生。 ONOO在乌头酸酶的 [4Fe4S] 2+结构簇攻击乌头酸，这一结构簇上的一个 Fe原子是十分易变的（因为它与一个无机硫得合，而不是像其他结构簇一样得合于酶结合的半胱氨酸）。 由于 ONOO的氧化作用，易变的 Fe丢失。 从而使酶失活，罹及乌头酸酶参与催化功能的柠檬酸循环。 • 毒物可引起几种形式的 DNA断裂。 例如， DNA碱基受 OH攻击可形成咪唑环开放的嘌呤或环收缩的嘧啶，这将阻断 DNA复制。 在鸟嘌呤 N7位置上大块加合物的形成使 N糖苷链不稳定，诱发脱嘌噙作用，脱嘌呤作用导致具有致突变作用的无嘌呤部位的形成。 很具代表性的是，羟基自由基通过从 DNA的核糖提到 H、产生 C4自由基、随后发生 O2加成、 Griegee重排和磷酸二酯链的断裂而引起单链断裂。 多种羟自由基攻击长度较短的DNA（这种情况发生在电离辐射后）引起双链的断裂，这对于受影响细胞常表现为致死效应。 • 新抗原形成 虽然外源化学物或其代谢物的共价结合对于免疫系统功能的影响通常是不重要的，但在某些个体，这些发生变化了的蛋白质常激发免疫应答。 某些化学物（如硝基氯苯、青霉素、镍）可能具有足够高的反应性而自发地结合于蛋白质。 另外一些化学物可通过自氧化为醌类（如漆酚为毒长春藤中的变应原）或通过酶促生物转化而获得反应性。 例如，细胞色素 P450将氟烷生物转化为三氟乙酰氯（ trifluoacetyl chloride） ,转化为半搞原与肝各种微粒体和细胞表面蛋白质结合，诱导抗体产生。 • 免疫反应被认为是第三病人中所见到的肝炎样综合征的原因。 药物引起的狼疮和粒性白细胞缺乏是由药物 蛋白质加合物触发的免疫反应所介导的。 导致这类反应的化学物通常都是亲核物，如芳香胺 [氨基比林（ Aminopyrin）、氧氮平（ clozapine）和异烟肼（ isoniazid） ] 和巯基化合物 [如丙基硫氧嘧啶（ propylthiouraeil）、甲巯咪唑（ methimazole）和（ S） 1(3巯基本点 甲基 11氧代丙基 )L脯氨酸（ captopril） ]。 这些物质能被激活的料细胞释放的髓过氧化物酶或该种细胞产生的 ROS/RNS（ HO， ONOO， HOCL）所氧化，形成与这些细胞表面蛋白结合的活性代谢物，使它们成为抗原。 遗憾的是，某些带有加合物的蛋白质能模拟正常蛋白质，因此也能受抗体攻击。 • 化学物引起的生物学微环境改变与毒性 某些外源化学物不是通过或不完全通过与特定内源性靶分子交互作用而引起毒性，而是通过改变物物学微环境而导致毒性，包括：①能改变生物水相中的 H+离子浓度的化学物，如酸和能生物转化为酸的物质（如甲醇和乙二醇）以及疏质子解偶联剂（如 2， 4二硝基酚和五氯酚），它们在线粒体基质中使酚的质子分离，因而使推动 ATP全盛的质子梯度消失；②使细胞膜脂质相发生物理化学改变以及破坏细胞功能所必需的穿膜溶质梯度的溶剂及去垢剂；③仅通过占据位置或空间引起危害的期货外源化学物，如某些化学物（如乙二醇）在肾小管中形成不溶于水的沉淀物；磺胺类化合物通过占据清蛋白的胆红素结合位点而引起新生儿胆红素酶性（核黄疸）； CO2取代肺泡腔的氧引起窒息。 第三节 细胞功能障碍与毒性 • 多细胞机体的每个细胞都执行着特定的程度，某些程序决定细胞的命运 —— 分裂、分化（即表达专一化功能的蛋白）或凋亡。 另一些程序控制分化了的细胞的瞬息活动 [ongoing（ momentsry）activity]，决定细胞分泌物质的数量、是否收缩或舒张、转运和代谢营养物质的速率等。 细胞具有能被外部信号分子激活或灭活的信号网络来调节这些细胞程序。 为了执行这些程序，细胞装备有合成、代谢、运动、转运和产生能量的体系以及结构元件，组装为大分子复物、细胞膜和细胞器，以维持自身的完整性（内部功能）和支持其他细胞（外部功能）。 毒物与靶分子的反应可导致细胞功能损害。 一、毒物引起的细胞调节功能障碍 • 细胞受信号分子所调节，它激活与传导网络所联系的细胞受体，而信号转导师网络将信号传递给基因的调节区域和（或）功能蛋白。 受体激活最终可导致：①改变基因的表达，增加或减少特定蛋白的功能；②通过磷酸化使特定蛋白发生化学修饰，从而激活动的那些程序主要影响功能蛋白的活性；然而，由于信号网络的分去和交互联系，一个信号常常触发两类应答。 • （一）基因表达调节障碍 • 基因表达调节障碍可发生于直接负责转录的元件上、细胞内信号转导途径的成员以及细胞外信号分子的合成、贮存或释放过程中。 • 转录调节障碍 遗传住处从 DNA转录纪念品mRNA主要受转录因子（ TFs）与基因的调节或启动区域间的相互作用所控制。 通过与这一区域的核苷酸序列相结合，激活的转录因子促进前起始复合物（ preinitiation plex）的形成，促使相毗邻的基因的转录。 外源化学物可与基因的启动子区域、转录因子或前起始复合物的其他元件交互作用，然而转录因子激活作用的改变似乎是最常见的方式。 从功能角度看，已知有两种类型的TF：配体激活的 TF和信号激活的 TF。 • 许多天然化合物，如激素（如类醇、甲状腺激素）和维生素（视黄醇和维生素 D）通过结合与激活而影响基因的表达（表 45）。 外源化学物可模拟天然配体。 例如：祛酸类（ fibric acid）降血脂药和邻苯二甲酸酯替代多不饱和脂肪酸作为氧化物酶体增殖物激活性受体（ PPAR）的配体。 而 Cd夫代 Zn—— 金属应答元件结合的转录因子（ MTF1）的内源性配体。 天然或外源化学物配体在以极端剂量摄入或在个体发生的关键期摄入时，可通过配体激活的 TFs而引起毒性。 糖皮质醇可引起淋巴细胞的凋亡，虽然在治疗淋巴恶性肿瘤时希望出现这种现象，但在许多其他情况下并不希望得到这种反应。 • TCDSD[一种芳烃受体（ AHR）的配体 ]通过引起胸腺细胞的凋亡而导致胸腺萎缩。 雌激素在表达雌激素受体的细胞（如睢雌性生殖器官、乳腺和肝脏中所见到的细胞）可促有些分裂。 在雌激素长期暴露时，由雌激素诱导的增殖似乎是这些器官肿瘤形成的原因。 据推断，环境外源雌激素如 DDT、多氯联苯、双酚 A和莠去津（ atrazine）促使乳腺癌发生率增加。 一种真菌雌激素饲料污染物玉米赤霉烯酮（ zearalenone）引起猪阴道下垂，这是雌激素受体介导的增殖性损害的一个实例。 过氧化物酶体增生物的促有丝分裂作用及肝肿瘤促进作用也是受体介导的，因为在PPARα缺失的小鼠未能观察到这种现象。 人类与啮齿动物不的同， PPARα以低水平表达，同时常以无功能的形式存在，因而不会表现出肝细胞及过氧化物酶体的增生。 作用于配体激活的 TFs的化学物，如糖皮质醇、 TCDD和维生素诱发胎儿畸形，这可看作不合适的基因表达。 候选的靶基因是早期决定身体轮廓的同源框基因（ homeoboxgene）。 • 作用于配体激活的 TFs的化合物也能使各种不同基因过度表达而改变细胞分化的类型。 例如，。