第二章中枢神经系统药物centralnervoussystemdrugs

第二章中枢神经系统药物centralnervoussystemdrugs内容摘要：

2， 卡马西平  3， 前药 NHNOO N aNO N H 2 抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs 精神失常，又称精神障碍。 抗精神失常药分类 抗精神病药 抗忧郁药 抗躁狂症 抗焦虑药 又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 第三节 抗精神病药 antipsychotics 抗精神病药 •具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用 不产生成瘾性 药物作用特点 作用机制  精神分裂症可能与患者脑内 DA过多有关 H OH ON H 2 本类药物能阻断中脑 边缘系统及中脑 皮质通路的 DA受体，减低 DA功能 脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ： 黑质 纹状体系统：该通路所含有的 DA占全脑含量的 70%以上， 是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。 中脑 边缘系统： 调控情绪和感情表达活动 中脑 皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节 漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区： 调控呕吐反应 中脑 边缘系统和中脑 皮层系统主要调控人类的精神活动。 精神分裂症（尤其是 I型）是由于中脑 边缘系统和中脑 皮层系统 的 D2受体功能亢进所致。 精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。 阳性症状指精 神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障 碍、反复的行为紊乱和失控。 阴性症状指精神功能的减退或 缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、 注意障碍。 I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为 特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好， 生物学基础是多巴胺功能亢进； II型精神分裂症（阴性精神分 裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功 能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能 没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合 I型和 II型精神分 裂症的标准或同时符合的患者。 按化学结构分类： 按作用分类： 1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 其它类 经典的：锥体外系副反应 非经典的：锥体外系副反应较轻 分类 典型药物 氯丙嗪 、氯氮平 （一） 氯丙嗪 •结构及命名 •理化性质 •体内代谢 •优势构象 •结构修饰及改造 一）结构和命名 . H C lNS C lN251 0N， N二甲基 2氯 10H吩噻嗪 10丙胺盐酸盐 还原性：吩噻嗪母环，易被氧化 ,变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂 二）理化性质  注射液中加入抗氧剂可阻止变色  对氢醌  连二亚硫酸钠  亚硫酸氢钠  维生素 C等 光化毒反应 日 光h vH2ONSH OR+ 2 H C lNSR+ 过 敏 反 应H2ONSC lRNSC lRONSC lRNSC lR+ 2 H+H2OC l蛋 白 质 e+ e2 +NSC lRh v 如何避免光化毒反应。 鉴别反应： a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色  加 硝酸 后可能形成自由基或醌式结构而显 红色 NS OHNS OH OH+与三氯化铁试液作用显稳定的红色 b, 苦味酸盐结晶 （ ~179℃ ） NS C lN25611 0.O HN O 2N O 2O 2 N三 ） 体内代谢  在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化  体内代谢极 复杂  在尿中存在 20多种代谢物  可检测的代谢物有 100多种  硫原子氧化，苯核羟化，侧链去 N甲基和侧链的氧化等 代谢过程 NSC lO O HNHSC lH OONSOONHSC lONSONSC lH OONSNC lNSC lH ONSC lH O3S ONSC lONHNO HN H2侧链去 N甲基 侧链的氧化 苯核羟化 硫原子氧化 临床应用  多方面的药理作用，安定作用较强  治疗精神分裂症和狂躁症  亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 NS C lN. H C l四）优势构象：顺式 Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠 Chlorpromazine 多巴胺 重叠的构象 2位的氯原子的作用  引起 分子 不对称性  抗精神病作用药物的重要的结构特征  侧链倾斜于 含氯原子的苯核  失去氯 无抗精神病作用 四）结构修饰和改造 两方面 取代基的改变 母环的改变 NSC H 2 C H 2 C H 2 R 1R 2药名 R1 R2 作用强度 氯丙嗪 Chlorpromazine N(CH3)2 Cl 1 乙酰丙嗪 Acetylpromazine N(CH3)2 COCH3 1 三氟丙嗪 Triflupromazine N(CH3)2 CF3 4 奋乃静 Perphenazine Cl 10 氟奋乃静 Fluphenazine CF3 50 N N C H 2 C H 2 O HN N C H 2 C H 2 O H药名 R1 R2 作用强度 三氟拉嗪 Trifluoperazine CF3 13 哌泊塞嗪 Pipotiazine SO2N(CH3)2 美索达嗪 Mesoridazine SOCH3 NSC H 2 C H 2 C H 2 R 1R 2N N C H 3NCH3N C H 2 C H 2 O H氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 NSFFFNNOONSFFFNNOO药效两周 药效四周 氟奋乃静的长效药物  侧链醇羟基与长链脂肪酸成 酯 —前药  改变脂溶性，延长作用时间  供肌注  适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者 NSFFFNNO R吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型  母核硫原子可用 CH=CH, CH2CH2， CH2O, CH2S, CH2N等取代 ,仍有抗精神病作用，有的成为抗抑郁药。  母核氮原子可用 C=取代，衍生出噻吨类。 氯普噻吨 Chlorprothixene  泰尔登 SNC lNSNC l结构特点  有双键  存在几何异构体  顺式（ α）和反式（ β）  抗精神病作用 顺式比反式强 7倍 SC lNSNC l解释  顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 作用  与 Chlorpromazine相似  用于  伴有抑郁和焦虑的精神分裂症  更年期抑郁症  焦虑性神经官能症 SNC l结构改造 泰尔登类似物 SC lN C H 2 C H 2 O HN 珠氯噻醇 SC F 3N C H 2 C H 2 O HN氟哌噻吨 二）氯氮平 Clozapine  氯扎平 NNNNHC l一 ） 结构特点  属 二苯并氮杂卓类 抗精神病药 NNNNHC l二 ） 作用  广谱抗精神病药，作用强  临床用以治疗多种类型精神分裂症  锥体外系反应轻 ，非经典的药物  对其它药物治疗无效的病人也可能有效 NNNNHC l三）作用靶点  阻断多巴胺受体的作用，弱  对中枢神经系统的多种受体有作用 NNNNHC l四 ） 治疗毒性 （ 由代谢物引起 ）  在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生 硫醚 类代谢物，引起毒性  使用时需监测白细胞数量 NNNNHHSNNNNHS五）药物代谢  口服吸收好， 肝脏首过代谢  生物利用度 50%  在体内经 N氧化， N去甲基，去卤素等广泛代谢  代谢产物主要从尿、粪便中排出  仅 5%以原药排出 非经典的抗精神病药 NNNNONO F利培酮 NNNNHsC l奥氮平 抗精神病药的研究目标  分开 抗精神病作用与锥体外系副作用  Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 NNNNHC l丁酰苯类： 在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。 用于临床的药物主要有： 自学内容 二苯丁基哌啶类： 对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。 例如五氟利多（ Penfluridol）、匹莫齐特（ Pimozide）、氟司必林（ Fluspirilene）等。 为长效抗精神病药。 苯酰胺类： 舒必利（ Sulpiride）、硫必利（ Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。 内容小结  重点药物 。