新药临床试验的生物统计学指导原则

新药临床试验的生物统计学指导原则内容摘要：

）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药 在等效和非劣效检验中阳性对照药 ， 需是正广泛使用的 ， 对相应适应症的疗效和用量已被证实 ， 使用它可以有把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果 ， 阳性对照药原有的用法和用量不得任意改动。 等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。 等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。 试验药均值 阳性对照均值 为与阳性对照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0： Hα： 一般取 α=,β 1 2L Ul 21  U 21 UL   21 4． 成组序贯设计 (group sequential design)。 成组序贯设计的盲底要求一次产生 ， 分批揭盲。 由于多次重复进行假设检验会使 I型误差增加 ， 故需对每次检验的名义水准进行调整 ， 以控制总的 I误差不超过预先设定的水准 (比如 α=)。 试验设计中需写明 α消耗函数(alpha spending function)的计算方法。 三、试验设计中所考虑的问题 成组序贯设计常用于下列两种情况： • 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。 • 怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。 三、试验设计中所考虑的问题 5. 样本含量 (sample size)。 样本含量的确定与以下因素有关： • 设计的类型 • 主要变量的性质 (数值变量或分类变量 ) • 临床上认为有意义的差值 • 检验统计量 、 检验假设 、 Ⅰ 型和 Ⅱ 型错误等。 三、试验设计中所考虑的问题 选择 1：根据 SDA新药审评办法的规定 Ⅱ 期临床试验 ， 试验组与对照组各至少为 100例 ， 故定为目标病例数为 200例 （ 根据试验与对照各半 ） ， 考虑到脱落因素 ， 入组病例数为 240例。 80 160 75 150 70 140 65 130 60 120 1β β α 对照组 n2 试验组 n1 选择 2：根据统计学原理确定 根据已有资料得知试验组有效率为 %,对照组为 %,取 α=,β,试验组与对照组按 2:1设计 ， H0:P1=P2 最后选择 n1=160,n2=80,可使得 α=,β=。 再考虑脱落因素 ， 按 20%计 ， 取 n1=200,n2=100。 优效性检验  试验组有效率为 P1=,安慰剂组有效率为P2=，取双侧检验。  样本大小估计如下： β P o we r n 1 = n 2 0 . 2 0 0 . 8 0 3 6 2 69 α = 0 . 0 5 0 . 1 0 0 . 9 0 0 8 8 88 0 . 2 0 0 . 8 0 1 3 7 99 α = 0 . 0 1 0 . 1 0 0 . 9 0 2 2 4 124 等效性检验  参照药有效率为 ，试验药有效率为 ，D0=（大约为 p的 10％）  双侧检验 α=  β= N1=N2=734  β= N1=N2=927 非劣效性检验  参照药有效率为 ，试验药有效率为  单侧检验 α= β P o w e r N e = N s 0. 1 0 0 . 9 0 0 1 5 185 D 0 = 0 . 10 0. 2 0 0 . 8 0 1 5 7 134 0. 1 0 0 . 9 0 0 2 5 418 D 0 = 0 . 0 5 0. 2 0 0 . 8 0 0 5 9 302 6. 病例报告表 (case report form)。 病例的原始记录应准确而清晰地逐项记入，效应指标按试验设计的定义填入，对效应的判断应规定统一的认识、理解和标准，有关人员应经过事先培训。 监查员的任务之一是对病例报告表进行核查，一旦发现问题及时纠正错误。 三、试验设计中所考虑的问题 1. 试验的稽查 /视查 (Audit or inspection)。 包括： • 试验是否按试验方案执行 • 是否达到预期收集的病例数 • 数据是否准确可靠 • 受试者完成试验情况等 四．试验进行中需考虑的问题 2. 期中分析 (interim analysis)。 是指正式完成临床试验前 ， 按事先制订的分析计划 ， 比较处理组间的有效性和安全性。