[医药卫生]cra工作手册第一章临床研究到底应不应进行？

[医药卫生]cra工作手册第一章临床研究到底应不应进行？内容摘要：

对照组），则三分之二的受试者将接受阳性药物的治疗，三分之一的受试者将接受安慰剂的治疗。 因为大部分受试者更愿意接受阳性药物的治疗，这种对照方案在临床研究中被更为经常的采用。 历史对照 必要的情况下，临床试验中也会用到历史对照。 历史对照有两种类型，一种是采用从同一批受试者所采集的数据（ 不治疗、相同的治疗或者不同的治疗）作为对照，这种类型有时在交叉研究设计中采用，我们将在后面的章节讨论。 另一种历史对照类型是将来自不同患者的数据作为对照（不治疗，同样的治疗或者另一种治疗），对于某些无其它可用治疗方法的癌症，这种对照类型的试验被经常采用。 此对照类型的研究，其试验结果将和相似癌症病人的未经治疗的普通人群的缓解率和死亡率进行比较。 例如，若一种特殊癌症在特定的一段时间的不治疗人群死亡率为 35％，如果试验中同类癌症在相同时段的经治疗受试者死亡率为 25％，这就可能说明试验药物具有显著性作用。 CRA 工作手册 偏倚最小 化 依据 Webster 字典上的解释，偏倚是指一种在抽样过程或者检验过程中，由于选择倾向性或者对某种结局或应答的鼓励而引入的系统误差。 在临床试验中，这样的系统误差将会破坏数据的真实性，从而导致错误的结论。 在临床试验中，任何能够对试验施加影响的人员，包括申办者、研究者、监查员以及受试者，都有可能给试验带来某种偏倚。 研究者可能会基于自己的判断，根据受试者对不同治疗的可能反应来决定将其分配到哪一个分组，从而为研究结果带来偏倚。 研究者或者研究辅助人员在评估受试者对治疗的反应状态时，也可能会受到其本身对研究药物疗效认 识的影响，给研究带来某种程度的偏倚。 而在通常情况下，我们是否存在针对处理结果的特定期望，往往也难以通过经验来判断。 临床试验中减少偏倚的两个最主要途径即为盲法和随即化的方法。 盲法： 盲法是指不知道临床试验中对受试者采用哪一种处理方法。 试验中被盲的人员包括受试者、研究者 (包括其助手 )、监查员、统计学家等。 设盲的操作是使每个处理组在形式上保持完全的一致。 如果不能使处理组形式保持完全一致，可选择某个与研究本身无关的人员负责试验的实施，而研究者仍能保持盲态，从而不对受试者的评估产生影响。 临床试验中最为常用的设盲 方案包括： 三盲，受试者、研究者、申办方的监查员以及统计专家都不知道受试者接受哪一组治疗。 双盲，受试者及研究者不知道受试者接受哪一组的治疗 单盲，受试者不知道自己接受哪一组的治疗，但是研究者知道。 开放，不设盲，受试者和研究者都知道所接受的是哪一组治疗。 随机化 随机化是指将受试者随机分配到各个处理组中的过程。 随即化操作通常借助于电脑程序产生的随机编码表来实现，随机化分组可以保证受试者以无规律（随机）的方式分配到处理组，从而减少临床试验中的偏倚。 在其他受试者保持盲态的同时，某一受试者在必要时允许被破盲。 当受试者入组时，如果按先后顺序依次被分配到处理组 A与 B，此时研究者将无法保持盲态，由于他 /她知道下一个受试者将被纳入哪一组，即使在研究药物的编号处于盲态。 见表 1。 分配表 1： CRA 工作手册 Subject 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Drug A B A B A B A B A B A B 通过随机分配，研究者将无法获知处理组的分配方式。 当经过设盲的研究药物被送往研究点时，研究者只能通过受试者的随机号来识别他们。 如受试者 101＃，受试者 102＃„等。 研究者及研究点的工作人员仅仅知道受试者随机 号，并不知道后续的具体处理方式，相应的随机分配表的内容更是处于封闭的状态。 A、 B 两个处理组在经随即化分组处理后，形如表 2所示。 表 2：随机处理方式 受试者 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 药物 B B A A A B B B A B A A 需要特别注意的是，在每一个随机分配表中均有 12 个受试者，且每 6 个受试者接受同一种处理。 而这样的分配方式并无特定顺序可循，因此预测随机表中下一个患者的处理组别将很困难。 随机化分组有时以区组为单位，每个区组中每一处理组都含有相同的受试者人数。 注意一 下上面的随机表，我们将会发现区组长度为 6，其中每个处理组都含有 3 个受试者。 这样的随机化分组方法称为区组随机化。 此处需要注意的是，以上的随机化分组方案对于受试者、研究者、 CRA 来讲均是未知的。 而如果他们获知这些信息，则对于处理分组的盲态将遭到破坏，从而给研究结果带来偏倚，这也就大大削弱了随机化以及盲法给临床试验所带来的益处。 临床试验中，随机化及盲法往往同时被采用，两者共同形成了避免偏倚产生的最佳屏障。 常用的研究设计类型 临床研究中可采用的统计学设计类型包括多种，而多数情况下 CRA 工作中所涉及的设计仅包括两种 类型以及它们的改良形式。 下面我们将作简要的讨论。 如果对研究设计方面有进一步了解的兴趣，可参阅 Bert Spilker 编写的《 the Guide to Clinical Trials》一书。 平行设计 此设计类型是临床试验中最普遍、最简单的统计学设计类型。 在此类设计中，所有的受试者都依照同一个随机分配表进行同样的操作，每一个受试者只被分配到其中的一个处理组，各组受试者均接受平行的观察。 此处的处理组可以包含两个或两个以上。 （见表 3） 表 3 ：平行设计类型的研究 CRA 工作手册 Group 1 Drug A Group 2 Drug B Start Finish 此种类型的研究在数据处理时，各个处理组间将进行相互间的两两比较。 交叉设计 交叉设计稍显复杂，其中的每一组受试者都要接受全部两种处理。 试验开 始时，其操作类似平行设计，但在研究的中间试验进行一半之后，各组受试者转而接受另一组的处理。 基于以上的操作方式，交叉设计的两阶段处理间需要一个清洗期。 一个交叉设计的最简单形式见表 4。 表 4 : 交叉设计 Group 1 Drug A Drug A Group 2 Drug B Drug B 开始 清洗 完成 对于这种设计类型，每一组受试者既要与其它组相比较，还要与自身进行对比。 与平行设计相比，交叉设计所得的数据变异度更小。 然而，很多药物在停药后存在延迟效应或残留效应，而此类效应难以测量。 这种设计类型常用于有关生物利用度的临床试验中，其中可在两阶段的处理间设置十倍或者以上药物半衰期的洗脱期，对这种残留效应进行消除。 交叉设计类型存在很多的改良型式，但其通用前提条件均保持一致。 概述 临床试验是一项复杂的工作，具有其特定的操作规则和专业术语。 CRA 们至少应该熟悉临床试验设计的基础理论知识和常用的专业术语。 当设计的基本要素得以确定之后，就可开始方案的撰写。 下面我们将对方案设计的有关内容进行探讨。 方案设计 在此部分，我们将探讨方案的设计方法，以及方案中应包括的内容。 研究方案是整个研究的蓝图，其中描述了研究的具体实施方法。 如果研究方案撰写认真，且设计合理，则研究中收集到的数据将更为合法和有效，更容易被包括 FDA 在内的科学团体所接受。 CRA 们几乎无法独立撰写完整的方案，但是内部的 CRA 们可能会被要求撰写方案的一部分，或者负责起草方案。 方案的其它部分 将由项目团队中的其它人员负责完成，如医学总监和生物统计学家。 即使 CRA 们不用负责方案撰写，理解方案中的基本要素也非常重要。 研究CRA 工作手册 方案是临床试验中最为基本的工具，在每一次的监查工作中都会用到。 熟知方案可以使 CRA的工作更高效，更简单。 CRA 需要阅读研究方案，判断方案中是否已经包含了全部重要的试验要素，以及有关的重要临床医学信息。 CRA 应能至少从逻辑上判断方案是否实际可行。 对一个 CRA 来说，没有其它文件比方案显得更为重要，更需要充分理解。 （如果 CRA 不能完整的理解研究方案，将是研究人员最为恼火的事情。 ） 临床试 验的设计以及研究方案的撰写要以科学方法、行业规范、待解决的医学问题为基础来进行。 如需更加深入了解方案撰写的方面的有关内容， Bert Spilker 编著的关于该方面的专著可供参考。 方案内容： 每份方案都有自己独特之处，各公司的版本都不尽相同，甚至同一公司不同的作者设计的也不尽相同。 方案内容依据临床试验所涉及的临床治疗领域而不同。 很多申办者都有一个依据自己的 SOP 所制定的版本。 方案内容还因为药物不同研究分期而不同。 I 期临床试验的方案通常比 II 期和 III 期临床试验形式更灵活，但却不如 II 期和 III 期详 细。 因为 I 期临床试验是临床研究的早期，关于药物作用于人体的机理还不是很明确。 一个 I 期临床试验的方案主要是一个临床研究的概要。 它将主要包括以下内容： 受试者数量 安全性排除标准 给药计划，包括疗程，给药剂量，以及决定剂量的计算方法 详细描述安全程序，例如生命征象，实验室评价等 II 期临床和 III 期临床试验方案应该详细描述试验的各个方面。 FDA 为临床试验方案制定了一个基本要求，规定方案至少要包括一下内容： 试验目的 每个研究者的姓名、地址及资格培训状况等 在研究者指导下工作的辅助人员姓名 CRA 工作手册 进行试验的场所 伦理委员会的名称及联系方式 受试者入选标准和排除标准 要达到试验预期目的所需要的病例数 研究的设计类型，如果使用对照组，应包括对照组的类型） 减少试验偏绮的方法（通常是随机和盲法） 计算用药剂量的方法，最大剂量和给药周期 1 已有的观察及测量方法的描述 1 观察临床试验用药品的作用和降低对受试者风险的方法（实验室评价，操作程序等） 这些是 FDA 对临床试验方案的最低要求，几乎所有的方案都包括另外的内容。 一个完整的方案通常包括以下内容，依据出现顺序排列； 标题 方案概述 摘要（可选） 目录 导言 试验目的 试验设计 随机和盲法 受试者选择 受试者入组 1 知情同意 1 筛选程序 1 受试者剔除 1 受试者治疗 1 合并用药 1 临床研究的观察 1 不良事件 CRA 工作手册 1 数据记录 1 统计分析计划 临床数据质量保证 2 受益和风险 2 参考文献 2 附录 CRA 工作手册 下面把一个典型方案的每一项内容做简要描述 方案的基本内容：  标题页 所有方案都有一个标题页，标题的基本信息包括： 标题：方案的题目应该明确，应能够与相似的临床试验相区别，标题应该简洁明了，应明确药物、疾病、设计、以及研究分期。 例如：以安慰剂做对照评价试验药品治疗焦虑紊乱综合症的固定剂量、平行对照、随机双盲、多中 心的 III 期临床试验 方案编号：编号应该是唯一的。 依据编号能确定此临床试验方案。 大部分申办者都有自己的独特的程序来确定此编号，依据编号同时能确定方案和此临床试验。 例如： 12AB345/0021， 12AB345 代表药品， 0021 代表方案 IND 编号：药品的 IND 编号，代表临床试验是在 IND 指导下进行的。 （ IND即新药上市申请批件的过程） 日期：所有临床试验方案都要标明制订日期以作为其标识的一个组成部分。 另外由此也比较容易辨别不同版本的方案。 申办方监查员：应该有监查员的姓名和联系方式 主要研究者：临床试验主要研究者的姓名和联系方式 有些方案包括统计学家，临床研究助理，研究者、协调者、实验室人员。 但这些均为可选的内容。  方案概述：方案概述应对临床研究有一个总的看法， CRA 在选择潜在的研究 者时（当方案尚未完成时）可以此方案概述为参考。 方案概述有足够的信息提供给潜在研究者，以决定他们是否有兴趣，有能力参加此项研究。 概述通常有 1 到2 页，包括： 方案标题，重复上面所提到的标题。 研究目的：陈述此项研究的主要目的。 例如：主要目的是评价试验药品在短期治疗（ 12 周）焦虑紊乱综合症疗效优于 安慰剂，次要目的是获得短期用药（。