xxx胶囊设备清洁验证方案

xxx胶囊设备清洁验证方案内容摘要：

施 可 能 性 严 重 度 检 测 性 风险优先数 风险 级别 建议 采取措施 所使用的清洁剂和消毒剂 清洁剂选择错误 对设备、产品产生污染 设备内表面使用清洁剂为 乙醇 和 纯化水 ，不会对现有产品产生污染 2 2 2 8 低 \ 消毒剂选择错误 对设备、产品产生污染 设备内表面使用清洁剂为 75%乙醇，不会对现有产品产生污染 2 2 2 8 低 \ 取样方法和位置以及相应的取样回收率 取样方法选择错误 所取样不能评价整套生产设备的清洁状况 根据取样方法的优缺点、适用性进行选择 3 3 3 27 中 进行了取样方法回收率试验 取样用溶剂选择错误 取样回收率低 根据产品的溶解性和取样方法来确定 3 3 3 27 中 进行了取样方法回收率试验 取样点的选择不是最难清洁的部位 所取样不能评价整套生产设备的清洁状况，不能代表设备的 “最脏点 ” SOP 作详细说明，尽量拆洗 4 3 3 36 高 对设备的清洁部位进行风险分析，确定取样点 取样回收率试验值偏低或未进行 取样过程的回收率和重现性无法保证 取样棉签、溶剂的选择、取样人员擦拭方法、残留物转移到取样棉签、样品溶出 (萃取 )过程影响了检验结果 3 3 4 36 高 进行取样回收率试验验证，通过验证对取样方法及相关过程进行确认。 题目： 固体制剂车间 xx 平胶囊 生产线设备清洁验证方案 文件编号： 第 10 页 共 25 页 残留物的性质和限度 残留物 限度制定不合理 影响结果评价，且产品产生交叉污染 参照品种和后续品种正确选择 并计算 3 3 2 18 低 \ 残留物检验方法 残留物检验方法不可靠 影响检测结果，造成错误评价 人员培训不到位、设备未维护到位、检验方法选择不对 3 3 4 36 高 对 检验方法 的 验证 情况 进行 确认 经过上表的分析、判别，我们对此次验证的风险控制进行如下综述。 设备使用情况 设备清洁 SOP 的制定情况、对人员的清洁 SOP 培训（见附件 2）设备定期维保 及清洁 见产品辅助记录。 列出目前 我公司 胶囊剂生产设备 生产产品 的 名称、规格、批量、活性成分等 相关信息 （见表 3） ，并对加工过程 、设备使用情况 进行简单描述 （见表 4）。 我们 此次 选择使用 清洗的产品 是 新产品 XXX 胶囊。 表 胶囊剂生产设备 的 胶囊 产品相关信息 注释：以上产品溶解性资料均来自《中华人民共和国药典 2020 年版二部》 品名 活性成分 活性成分水中溶解性能 批量（㎏） 单位剂量（㎎） 标示量 （㎎） 每次给 药数量 每 天 给药次数 MTD （㎎） LDSD （㎎） XXX 胶囊 XXX 不 溶 题目： 固体制剂车间 xx 平胶囊 生产线设备清洁验证方案 文件编号： 第 11 页 共 25 页 表 4 产品生 产流程及设备使用情况 生产流程 设备 设备面积 （ cm2） 共用产品 XXX 胶囊 盐酸小檗碱片 粉碎 过筛 F30B 万能粉碎机 ZS515 震荡筛 制粒干燥整粒 NTG100B 提升加料机 LSH250 型湿法混合制粒机 LT160D 摇摆式制粒机 LGL120 型流化床制粒干燥机 NTFZ300B 固定提升整粒转料机 总混 HZD1000 自动提升料斗混合机 (1000L) 填充 NJP1200B 全自动硬胶囊填充机 YPJⅡ胶囊抛光机 压片 NTG100 提升加料机 ZP3049 旋转式压片机 ZWS137 筛片机 ZWS137 筛片机 包衣 BGB150C 高效包衣机 铝塑包装 DPH220AS 全自动 滚板式高速泡罩包装机 料勺 /料桶 总面积 注： *表示 活性物质 需要 用 此 设备； 表示 活性物质 不需要 用 此 设备 选择参照产品 此次验证是 因 为 增加 了 新 的 产品， 所以参照产品定为 新产品 XXX 胶囊 中 的原料药成份 XXX，在 题目： 固体制剂车间 xx 平胶囊 生产线设备清洁验证方案 文件编号： 第 12 页 共 25 页 设备生产该产品 结束后，进行清洗验证。 所使用的清洁剂和消毒剂 固体车间 胶囊剂 所有设备（除了粉 筛设备 的布袋，以及自动提升料斗混合机的料斗须用专用的设备清洗以外）均 为 手工清洗 ， 由操作人员拆洗、擦洗。 无论机洗还是手洗， 清洁剂 目前 仅 为 乙醇 和 纯化水 ，消毒剂为 75%乙醇。 二者对产品的质量影响较低，属可接受的风险，无需采取措施。 取样方法和位置以及相应的取样回收率 固体制剂的大部分设备是非密闭的，我们选择擦拭取样法 ，对清洁后设备内表面进行取样 ；对于 粉碎机 布袋 、毛刷 （表面结构凸凹不平 ） 采用 冲洗液 取样法 ；并选取不同材质取样点为代表，进行淋洗水取样检测电导率，样品电导率与现场源水（纯化水）比较。 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，所以我们采用对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平来评价整套生产设备的清洁状况。 因此清洁验证的活性成分取样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位 （ 风险分析见附件 7）。 我们采用取样回收率和检验方法回收率结合进行验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。 认可标准：以总回收率 不 低于 70％，多次取样回收率的相对标准偏差 不大于 20％为符合要求（相应的取样回收率验证情况见附件 4）。 残留物的性质和限度 由于本次验证过程中设备清洁时所用清洁剂 、消毒剂不影响产品质量 ，所以只须考虑上一批次产品的残留物以及存在的微生物对下一产品正常生产的污染影响。 这里残留物为 XXX（ 其特性见 项下表 3）。 本次验证依据 最低日 治疗 剂量 来确定残留物限度 ,并结合非无菌弱毒性口服 胶囊 的 残留物浓度限度10ppm（ 106）的标准，进行比较 ，选择最低值。 在上述 项下 ，参照药品 A 已确定为 XXX， 若结合 “表 3”从以下几个风险因素分析： 1）后续品种最大日剂量（安全性风险）； 2）后续品种的最小批量（残留污染风险）； 则 “表 3”中 “LDSD/批量 ”其比值 在 胶囊 中 最 大的仅为 XXX（本公司 胶囊品种 暂只有 XXX胶囊） ，因此将 XXX 胶囊 也 作为下一批产品 B。 擦拭 样品 微生物 含量 不得超过 30CFU/25cm2 ； 最终淋洗水 样品微生物含量 不得超过 30CFU/ml。 本次验证 中擦拭取样法可 接受最高限度的计算公式如下，单位面积（ cm2）最大允许残留量（ g） ARL 为： 最低日治疗剂量（ MTDD）的 1/1000最小批量 取样回收率 ARL = ————————————————————————————————— 最大日服用剂量 设备内表面积（公用设备与物料直接接触的总面积） 或 ARL=最小批量 10ppm取样回收率 /设备内表面积（公用设备与物料直接接触的总面积） （注：为降低残留污染风险，此方案将公用设备内表面积总和定为 A 产品接触的设备表面积总和。 ） 题目： 固体制剂车间 xx 平胶囊 生产线设备清洁验证方案 文件编号： 第 13 页 共 25 页 本次验证中 冲洗液 法可接受的最高限度计算公式如下，单位体积（ ml）最大允许残留量（ g） ARL（冲）为：： ARL（冲） = ARL冲洗溶剂所 冲洗的面积 /冲洗溶剂体积（冲洗溶剂按 1ml/cm2） = ARL 残留物检验方法的灵敏度 本次验证之前须通过检验方法的验证 （验证的参数有回收率、精密度、线性范围、检测限和定量限、专属性、样品溶液稳定性、 取样回收率。 ） 和分析仪器设备及时有效的校准，保证分析方法的真实可靠，具有可信度（残留物检验方法的验证情况见附件 4）。 评估人： 根据风险评估，我们拟定了如下验证内容。 9．验证内容 验证具体实施方法 （ 1）当验证批次生产结束时，操作人员按设备、容器具清洁标准操作规程进行清洁，记录清洁过程。 设备 按程序清洁操作完所有步骤后 ，目检并记录 (见附件 5)，再按清洁效果验证的 取样方法、 取样计划 进行取样 ， 并对样品进行 检测。 检测结果记录于附件 6，取样后的设备 部位用 75%乙醇溶液擦拭 2 遍。 验证应连续进行 3 次。 本次验证检测项目如下表： 验证措施 取样方法 检测项目 设备 清洁效果的验证 最终 淋洗水法 （纯化水） 取 零部件 07（ 抛光毛刷 ）、 08（ 行星盘刷 ）、 09（ 滚刷 ） 的 最终 淋洗水检测 表面 微生物 浸泡 液 取样 （ 95%乙醇 ） 清洗结束后， 取 零部件 07（ 抛光毛刷 ）、 08（ 行星盘刷 ）、 09（ 滚刷 ）的 浸泡 液 检测 化学 残留物 最终 淋洗水法 （纯化水） 取 零 部件 02（胶囊机药粉 料斗腔体内表面 ） 、 07（ 抛光毛刷 ） 、 09（ 滚刷 ） 的 最终淋洗水检测 电导率 擦拭取样法 设备及 零部件内表面 （除 0 0 09 取样点外）的化学 残留物 擦拭取样法 设备及 零部件内表面 （除 0 0 09 取样点外）的 表面 微生物 （ 2）确认设备 （以相同材质的不锈钢容器具作为试验对象） ：。