抗菌药物临床试验技术指导原则(二稿)

抗菌药物临床试验技术指导原则(二稿)内容摘要：

HED =NOAEL (mg/kg) [动物体重 (kg) 247。 人体重 (kg)] 9 在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。 基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。 ②最大剂量： 最大剂量的确定并无明确的规定，一般是根据药理学和毒理学的研究结果，参考同类药物的 临床最大耐受剂量而选择一个预期剂量，一般为可逆性毒性剂量的 1/10，并应超过临床预期治疗剂量。 当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良反应时，可以终止试验。 （ 3）分组 在最小起始量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和研究人员的经验确定。 对于毒性较小者可少设几个组，对于作用较强、毒性较大者，则应缩小剂距多设几个组。 一般情况下，至少设置 5 个剂量组，每组至少 6－ 8人，且各组中还应另外包括至少 2名受试者接受安慰剂，与试验药进行对照观察。 对于关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组，应考虑增加接受安 慰剂的受试者例数，甚至可以采取与试验药物相同的例数。 (4)试验原则 耐受性试验必须在国家食品药品监督管理局规定的国家药品临床研究机构（Ⅰ期）进行。 各剂量组按剂量由低向高递增进行，在前一剂量组给药结束，临床观察及实验室检查报告全部获得结果后，如未显示不能接受的不良反应时，方可进入下一剂量组试验。 每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。 如在递增至设定的最大剂量时无受试者、临床试验研究者或者临床不能接受的任何不良反应发生，则可结束耐受性试验。 如 尚未达到设定的最大剂量时已出现 不能接受的不良反应时 ，则应中止耐受性试验。 此时，前一组剂量即为耐受剂量。 单剂耐受性试验受试者一般不宜同时进行药代动力学试验，但在确保试验结果不受影响及受试者的安全性的条件下，也可以同时进行。 （ 5）观察指标及观察时间 10 观察指标：每次给药后应观察受试者的生命体征、临床症状 /体征，同时测定 12导联心电图以及血、尿常规、肝、肾功能等生化检验。 此外，由于药物药理 /毒理作用不同，尚需包括某些特殊实验室检查与特殊检查等，特别是针对不同动物种属的不同毒性表现以及动物所不能表现的在人体可能产 生的毒性而需要考虑的各种观察指标。 如头孢菌素应增加与出、凝血试验有关的指标。 观察时间：受试前 1 日观察上述全部项目，受试后观察时间根据给药途径而定，一般要求如下： 口服或肌注给药：根据药物临床前的药理毒理及药代动力学研究结果、已有的试验结果和不同类别药物的特点对各观察指标制订各自的观察时间，并说明依据。 静脉给药：增加给药结束时观察临床症状及体检，其他同口服给药。 特殊指标：根据具体情况确定其观察 时间， 并需说明依据。 当出现不良反应或实验室检查等异常时，需追踪至不良反应消失以及实验室检查等恢 复正常为止。 2）多剂耐受性试验 在单剂耐受性试验结束并确认受试者的安全性后，才可进行多剂耐受性试验。 多剂耐受性试验的受试者选择、剂量确定、分组、试验原则、观察指标和观察时间等可参照单剂耐受性试验的要求，但应进行必要的修改，并说明依据。 多剂耐受性试验的剂量一般应包括临床拟推荐的最高剂量。 （二）药代动力学试验 药代动力学 （ pharmacokiics） 试验目的为阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄规律，为制订合理的临床方案提供依据。 抗菌药物的药代动力学试验内容及要求详见《化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则》，但要更加关注抗菌药物的特点。 11 一般而言，健康志愿者的单次和多次给药的药代动力学试验、进食对口服制剂药代动力学的影响应首先进行，并应在开始病种、剂量等探索试验前予以完成。 药代动力学 /药效动力学试验、药物代谢产物的药代动力学试验、目标适应症患者的药代动力学试验、特殊人群的药代动力学试验、 药物－药物的药代动力学相互作用研究 可在随后陆续进行。 （三）药代动力学 /药效动力学试验 (PK/PD) 药代动力学试验可以阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄的规律，充分反映特定部位药物浓度与持续时间的动 态关系，但不能反映药代参数与抗菌作用之间的关系。 药效动力学(pharmacodynamics)可以确定抗菌药物剂量 /浓度与其抗菌效果的动态关系。 药代动力学 /药效动力学试验是将浓度、时间和抗菌效果结合起来研究在特定剂量 /浓度和特定给药方法下抗菌效果的时间过程，可以评价特定部位的药物浓度与目标微生物的体外敏感性和临床结果的关系。 通常情况下，血液药物浓度与最低抑菌浓度有关。 此外，可以将药物浓度－时间－效应关系转化为单一的药物暴露量测定（如药物浓度高于最低抑菌浓度的时间（ TMIC））与微生物和 /或临床结果相联系， 以确定最佳的给药方案。 药效学变量（例如 AUC/MIC、 Cmax/MIC、 TMIC）的选择将取决于抗菌作用的机制。 整个药物开发计划中都应当进行 PK/PD评价 ,其具体的试验方法应根据不同药物的特点而选择。 通过药代动力学 /药效动力学试验，要尽可能明确抗菌药物的作用特点，尽可能区分其是属于 时间依赖性 (Timedependent)还是属于 浓度依赖性 (Concentrationdependent)抗菌药物。 （四） 探索和确证临床试验 1．目的及内容 临床试验的目的是探索并确证药物对目标适应证患者的疗效和安全性， 评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 探索性试验对剂量的探索采用不同剂量设计以初步评价药物剂量 — 效应关系，对适应证的探索采用平行剂量 — 效应设计以确定药物对目标适应证的剂量 — 效应关系。 探索性试验应根据 12 具体的目的，充分考虑药物特点、剂型、疾病状态及人群差异等因素，采用灵活可变的多种方法进行设计并对数据进行分析，包括随机盲法对照试验。 探索性试验要有足够的样本量。 确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试 验。 任何涉及药物安全有效性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以进行充分的回答。 2． 细菌实验室检查要求 抗菌药物临床试验中对细菌实验室检查有着严格要求，包括实验室资质、实验程序及内容等方面。 1)实验室资质 实验室必须具有开展相关微生物学实验检查的实验设施，必须通过公认的检查和质量控制或水平考核项目。 实验室应当提供 质量控制和质量保证程序以及标准操作规程以备审核。 多中心临床试验的各个中心的临床微生物实验室负责进行临床试验标本的采集和运送，细菌培养、分离和鉴定，以及临床分离菌株的保存和运输。 各中心可采用纸片法 (KB法 )进行临床试验分离菌的药敏测定。 多中心临床试验需设立中心临床微生物实验室。 该室一般设立在临床试验负责单位有资质的临床微生物研究室内，负责制定临床试验中统一的细菌学实验室检测要求和标准操作规程，并监督其实施情况；接受各中心送交的临床分离菌并进行复核鉴定；对全部临床分离菌进行最低抑菌浓度 (MIC)测定。 2)实验程序 试验方案应当列出标本采集、运送、分离、鉴定、药敏试验、保存、运输和质量控制等的要求，具体如下： (1)标本采集的时限 13 方案中应当确定研究药物给药前和给药后多长时间采集标本。 (2)标本的采集和运送 应根据不同的的感染部位选用相应的标本采集方法。 对于不易到达的部位或预期含有正常菌群的部位的感染，应当制定具体的统一的标准，这一点非常重要。 标本应当尽快运送到实验室，应当确定标准的保存条件和运送方法。 应严格遵守临床标本采集和统一的临床微生物实验室操作程序，以保证质量。 (3)细菌分离鉴定 一般而言，细 菌应当常规鉴定到种水平。 细菌分离和鉴定方法及操作程序应符合规定要求，所使用的试剂等符合试验要求。 (4)血清学诊断和直接免疫或分子检测方法 如需要采用血清学诊断和直接免疫或分子检测方法进行细菌分型或病源学诊断时，其灵敏度和特异性需要确认和验证。 (5)菌株的保存与运输 临床试验中分离的北认为属于病原菌的菌株应当选用相应的条件保存和运输。 （ 6）药物敏感性试验 药物敏感性试验操作应当标准化，应按相关规定进行试验，并应包括质控菌株。 这种标准化应该与临床前药理学研究的试验方法相一致。 药物敏感试验常用的测定方法如 下： ①纸片法 纸片法的操作必须遵循标准化的指南。 对于临床试验，应当递交详细的方案，记录抑菌圈直径。 ②稀释法 应当按照标准的稀释步骤。 整个稀释范围都应当测定，以便得到读数范围内（而不是读数范围外）的终点。 临床试验中应当测定所有收集到的病原菌的 MIC值，计算 MIC50和 MIC90值等。 （ 7）菌种的分组和特殊菌株的统计 14 在评价细菌实验室检测结果和临床疗效时，采用以下的方法可以提高临床相关性的评价： ①按范围更广的病原菌分类（例如革兰阳性和革兰阴性） 核对感染，并按种进行统计。 ②对细菌特定的属和种中的具体的 耐药分离株进行统计。 例如对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（ MRSA），应作为与甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株不同的一个子集。 ③对是否产β内酰胺酶进行分析，特别是β内酰胺类抗菌药物。 对证实为产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性菌进行统计。 ④对青霉素敏感和不敏感（包括中介）肺炎链球菌进行统计。 ⑤对万古霉素敏感和不敏感（包括中介）肠球菌进行统计。