脑内ras在parkinson病发生发展中的作用及策略theroleof

脑内ras在parkinson病发生发展中的作用及策略theroleof内容摘要：

类似物 ， 与 ACE有56%一致性 ， 且分布广泛 ， 参与 RAS旁路代谢； 其产物 Ang(17)似通过新型 G蛋白偶联受体 Mas起作用 ， 可通过 AngII对抗或下调 AT1的刺激作用。 除了AngII， Ang(17)、 AngIII和 AngIV也很重要。 包括 “ 经典 ” 体液 RAS和脑内 RAS生成的 AngII可调节许多物质如生长因子和细胞因子 ， 这些参与细胞生长 /凋亡和炎症等过程。 已证实 ROS在一些细胞类型对 AngII的信号传递中起关键作用；局部 AngII通过血管细胞以及多种白细胞上 AT1受体激活 NADPH依赖性氧化酶生成 ROS， 并生成趋化因子 、 细胞因子和黏附因子等促炎症反应 ， 参与多种年龄 相关性疾病如高血压 、 糖尿病和动脉粥样硬化发生发展。 即 AngII通过 AT1受体激活导致：导致 OS 促炎症 2方面作用参与病理过程。 已研究明确包括大鼠和人类的哺乳动物的黑质 纹状体系统结构内有高浓度血管紧张素 （ 原 ） 、 肾素 （ 原 ） 、 ACE、 AT AT2受体等 RAS成分 ， 且在人类更高 ， 主要由包括 DA神经元和胶质细胞 （ 星形胶质细胞 、 小胶质细胞 ） 表达 ， 不仅在相应细胞膜表面表达 ， 而且在核胞膜和内质网水平等细胞内也有表达 ， 细胞内更多。 • 重要的是这些脑区细胞同时还有 NADPH复合物 ， 决定此两系统之间的关联性。 • RAS主要功能成分 AngII不仅可在细胞表面与 AT1和 AT2受体结合活化 ， 还存在AT1依赖性内在化 （ internalized） 或在细胞内合成。 所以 ， 在脑内特别是 DA神经元内存在细胞内 /胞分泌性 RAS， 通过与核信号传递偶联 、 调节转录 ， 实现在细胞内 、 细胞外的 RAS与各种体液因子特别是 NADPH复合物的相互调节作用。 三 、 脑内 RAS对多巴胺能系统及 DA的影响 RAS参与一些脑功能 ， 特别是 AngII与 DA之间的相互作用更有意义。 近年在一些 PD动物模型中证实了 RAS与 DA间的相互影响作用： • 以利血平诱导多巴胺耗竭可引起黑质和纹状体通路的 AT AT2受体表达和NADPH氧化酶复合物活性明显增高 ， 此现象会随多巴胺功能恢复而降低； • 相似之 ， 6OHDA诱导慢性多巴胺能失神经支配可导致 AT1和 AT2受体表达以及NADPH氧化酶复合物活性显著增加 ， 予以 Ldopa后则降低。 体外实验所得结果相似： • 小胶质细胞培养中 ， 无 DA则 AT1mRNA表达显著增加 ， 加入 Ldopa处理后则 AT1表达降低至含 DA的对照水平；而且 ， 脑 AngII水平极低的转基因大鼠有 AT1表达明显增加 ， 在原代中脑细胞培养中加入 AngII（ 100nM） 可降低 AT1表达。 即： DA↓→ RAS↑； →DA↓ • 这些研究资料均表明 ， AT 1受体表达与 DA水平有密切关联 ， 包括直接（ DA与 AT1受体相互作用 ） 和间接 （ 即由于 AII水平变化引起 ） 机制。 • 90年代就有研究得出 ， 以微透析技术对动物急性灌注 AngII后引起 DA释放增加 ， AT 1拮抗剂可抑制此。 另外 ， RAS的旁路产物 Ang(17)也具有诱导 DA生成释放作用。 • 总之 ， DA耗竭可以有效代偿机制引起 RAS上调。 但是 ， RAS活性亢进也可加剧 OS和小胶质细胞炎症反应 ， 导致 DA神经元进一步受损。 • 另外 ， AngII对 AT受体的作用中 ， AT1和 AT2受体可发挥出相反作用。 在具体组织细胞内 ， AT1和 AT2比率不同 ， AngII所产生的作用也会不同。 在 AT1是主要受体亚型时 ， AT1受体的有害作用将可能会掩盖 AT2受体的裨益作用；而在AT2受体表达较为丰富的细胞内 ， 促存活 （ prosurvival） 作用则可强过 AT1受体的不良作用。 • 在中脑前体细胞内 ， AngII可通过激活 AT2受体抑制 NADPH氧化酶活化 、 增加前体细胞分化为 DA神经元。 在原代中脑神经元培养中 ， AngII可通过 AT2受体对抗鱼藤酮对 DA神经元的神经毒性作用 ， 而 AT2受体阻滞剂 PD123319可抑制此作用。 • 在 PD患者中 ， AT 2受体水平在尾状核降低 ， 而在壳核和 SN保持不变。 以MPTP。