chapter2drugscreeningdiscovery(design)

chapter2drugscreeningdiscovery(design)内容摘要：

R2C H COC HNOOS C H2COOR2C H COC HNc a r b o x y a l k y l p r o l i n em e r c a p t o a l k y l p r o l i n e NOOO HSHC H 3NN HOOOO HOC H 3CH 3NN HOOOO HO HC H 3captopril enalapril Enalaprilat (enalapril的代谢活性组分） ACE小分子拟肽抑制剂 ACE的功能 羧肽酶 A的作用模式 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 Crystal Structure of the Human AngiotensinConverting EnzymeLisinopril Complex (2020) Nature 421: 551 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 • 选定靶点－组胺 H2受体 (确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 ) • 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 • 从 H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化 布 马 立 胺 B u r i m a m i d e 口 服 无 效 选 择 性 拮 抗 剂部 分 激 动 剂H N NHNSN H C H3H N NHNSN H2H N NNHN H2S+H N NS N H2N HH N NS N H2N HH N NHN N H2N HH N NN H2甲 硫 咪 特 M e t i a m i d e2 0 %f a v o r i n g f o r m f a v o r i n g f o r mf a v o r i n g f o r m4 0 %3 %8 0 %2 0 %6 . 8 06 . 2 57 . 2 55 . 9 06 . 8 0cbap K aHRSHNSN H C H3HNSN H C H3N H2H N NRN N HR+H N N HR法 莫 替 丁 F a m o t i d i n e1 9 8 6雷 尼 替 丁 R a n i t i d i n e1 9 8 3西 咪 替 丁 C i m e t i d i n e1 9 7 6SN S O2N H2N H2SNNN H2H2NSHNC H N O2N H C H3O( C H3)2NH N NSHNN C NN H C H3H 3 C甲 硫 咪 特 M e t i a m i d e肾 损 伤 和 粒 细 胞 缺 乏 症H N NSHNSN H C H3H 3 CIIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂 • 血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板 IIb/IIIa受体结合。 • 被 IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断 ArgGlyAsp（ RGD）。 • 蛇毒或水蛭素中含有 RGD的线形或环状肽，是阻断 IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。 • 含有或模拟 RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。 H 2 N NHN HN HNHOOHNNHOOC O O HH 2 NN HHNONOO C O O HRGD Sibrofiban Roxifiban H 2 NN HNONHOH NO C H 3OOO C H 3 SOSA 磺胺治疗细菌感染时，发现利尿作用 . SSNNN HOON H 2OC H 3SSOOOON H 2N H 2ClClSOONHNSN H 2OOClSSN HO ONHOONH 2ClAcetazolamide 口服利尿 Dichlorphenamide chlorthiazide hydrochlorthiazide SN HSNHOOOONH 2ClSN HSNHO OOON H 2FFFcyclothiazide 长效利尿药 bendroflumethiazide 长效利尿药 Sulfasomizole治疗伤寒病， 胰岛素释放 急性和持久性低血糖 SN HS NOONH 2C H 3 SN H OOON HN H 2CH 3sulfasomizole Carbutamide, 更强的降糖作用，治疗糖尿病 ONN HN H 2N HNHONC H 3C H 3 N HN H 2N H 2C HNCH 3C H 3Iproniazid治疗结核病， 情绪提高 抑制单胺氧化酶 MAO靶标抑郁型精神病 Isoniazid 无抗抑郁 iproniazid phenelzine tranylcypromine selegiline 抗抑郁药 OC H3NNHON H NN N NNN HON H2OOO HOO HPONNHNNC H3C H3OOC H3SOONNCH3Zaprinast 抗过敏药 扩张血管、降血压 抑制 PDE5：治疗心绞痛 c G M P G M PP D E 5cGMP：扩张血管，增加血流量 sildenafil cGMPNO第二信使 增强勃起功能 (ED) NNCH 3SOOOC H 3NNHNNOC H 3CH 3NN HSNNHNNC H 3C H 3OC H 3C H 3OOONN。