碳酸氢钠注射液产品生产工艺规程

碳酸氢钠注射液产品生产工艺规程内容摘要：

时限规定： 除菌过滤应在 1 小时内完成。 文件 题目 碳酸氢钠注射液 工艺规程 编号 PIXZ020601 序页 /总页 7/41 林州市亚神制药有限公司 GMP 工艺规程 药液储存时间不得超过 8 小时，即一次除菌过滤结束至灌完药液应在 8小时之内。 生产结束 房间按 《 C 级洁净区厂房清洁操标准作规程》 （ SOPQJGR100301） 进行清洁。 设 备 按 《 普 通 线 药 液 配 制 循 环 系 统 清 洁 标 准 操 作 规 程 》（ SOPQJXZ100101） 进行清洁。 工器具 按《 C级洁净区工器具清洁标准操作规程》 （ SOPQJGR100701）进行清洁。 现场按 《普通线配制岗位清场标准操作规程》 （ SOPQCXZ100201） 进行清场。 备注：房间、设备、容器 具清洁结束后，填写清洁状态卡，同时填写清场记录，由 QA 与岗位负责人一起检查清场情况，清场合格后 QA发放清场合格证。 操作要求 药液在药液储罐中储存期间应始终保持循环状态 ， 除菌过滤器压力不得大于。 稀配结束后， m 冗余除菌过滤器按《 型过滤器完整性检测仪操作、维修、保养规程》（ SOPSBXZ102101） 检测起泡点，起泡点值≥。 一次除菌过滤结束后，应用洁净压缩空气将稀配罐、各筒式过滤器及药液管道内残存药液压至药液储罐内。 超过储存 期限 没有灌装完的药液应弃去。 生产结束应进行物料平衡计算，结果应符合规定，否则按偏差处理。 理瓶 岗位负责人和 QA人 员对理瓶间（房间编号： 201）上 次清场情况进行确认，文件 题目 碳酸氢钠注射液 工艺规程 编号 PIXZ020601 序页 /总页 8/41 林州市亚神制药有限公司 GMP 工艺规程 确 定 清场 合格且在有效期内 时 ，由操作人挂放本批生产状态卡 ， 否则应重新清场。 清点上一批次剩余安瓿数量，根据批生产指令领取需要量安瓿。 检查洗烘瓶间（房间编号： 206）对理瓶间（房间编号： 201）的压差应不低于 10Pa。 岗位负责人核对安瓿规格、批号、数量、生产厂家，确认无误后，打开外包装，开始理瓶操作。 从安瓶箱中取出安瓿纸盒，挑出有裂纹、歪底、畸形等不合格的安瓿，将合格安瓿摆放在输瓶网带上，传送至洗烘瓶间。 注意：不锈钢输瓶网带上不得有横、倒、破、脏支及冒支，应整齐、紧密。 将空纸箱、纸盒等放至一边叠好，集中存放，班后 交 送仓库。 工作结束 清点剩余安瓿数量 并 做好标识，下批未更换规格时，存放在理瓶间指定位置暂存；下批更换规格时，所有安瓿整理、加原厂包装，装箱退回仓库。 物料平衡计算 计算结果应在限度之内，否则，按偏差处理。 做好清洁清场工作 房间按 《一般生产区厂房清洁标准操作规程》 （ SOPQJGR100101） 进 行清洁，填写清洁状态卡。 清场应做好记录，清场结果由 QA 与岗位负责人共同检查确认。 经 QA 签字后 操作人员 方可离开岗位。 洗烘瓶 岗位负责人和 QA共 同对洗烘瓶间（房间编号： 206）清场、 清洁情况进行确认，检查房间状态标识齐全，设备、管道已清洁，且在有 效期内。 检查无误后收回清场、清洁状态卡，清场合格证副本附于本批 生产记录上，挂上本批生产状态标识。 检查洗 烘瓶间（房间编号： 206） 相对滤棒清洗间压差≥ 10Pa， 灌装间 (B级文件 题目 碳酸氢钠注射液 工艺规程 编号 PIXZ020601 序页 /总页 9/41 林州市亚神制药有限公司 GMP 工艺规程 区 )相对洗烘瓶间 (D级区 )压差 ≥ 10Pa， 洁净区内温度在 18～ 26℃、湿度在 45～ 65%。 水经 聚醚砜滤芯过滤，泡点≥。 空气经 聚四氟乙烯滤芯过滤，泡点≥。 检查注射用水、压缩空气和循环水压力分别≥。 检测频次： 注射用水过滤器滤芯每天检测一次 起泡点 压力值，压缩空气过滤器滤芯每周检测一次 起泡点 压力值。 检查 两 台 QCL120型立式超声波洗瓶机 （设备编号为： XZ0431 XZ04413）的 规格件应与所生产品种规格相符合。 检查 两 台 QCL120型立式超声波洗瓶机和 两 台 SZA620隧道式热风循环灭菌烘箱（设备编号为： XZ00451 XZ04613） 运行应良好， 联动性应正常。 设定循环水控制水温 45℃，检查水温度应在 40～ 50℃之间。 2 小时检查一次。 安瓿超声波清洗 放置在网带上的安瓿，经喷淋板注满水后滑入清水槽中（安瓿注水率 100%， 2 小时检查一次 ），超声波清洗时间一分钟。 精洗 安瓿超声波清洗后，经螺杆进瓶→拨块提升→机 械手夹瓶 →机械手翻转→瓶外壁喷淋冲洗→第一次循环水冲洗→第二次循环水冲洗→第一次压缩空气吹洗→注射用水冲洗→第二次压缩空气吹洗→第三次压缩空气吹洗→瓶外壁压缩空气吹洗→机械手翻转→转盘出瓶→网带输送瓶，完成整个洗瓶过程。 中 间控制 ： 清洗后的安瓿每 2 小时检测一次残水量：将安瓿倒立，用手指弹安瓿底 部，目测无水珠下滴现象 ； 随时检查针头是否弯曲或堵塞。 烘干安瓿 设 定烘干温度为 310℃， 洗瓶机 主机运行频率 30Hz， 洗瓶机 网带运行频率 20 Hz， 烘箱网带运行频率 ≤ 30Hz（保证烘干时间 5 分钟） ， 停机温度 应低于 100℃，安瓿瓶冷却温度≤ 40℃。 烘箱开始运行前，检查预热 段 、高温 段 、冷却段相对室内的压差及过滤器前后的压差： 文件 题目 碳酸氢钠注射液 工艺规程 编号 PIXZ020601 序页 /总页 10/41 林州市亚神制药有限公司 GMP 工艺规程 压差表位置 预热 段 高温 段 冷却 段 高效前后压差 80～ 150Pa 100～ 200Pa 40～ 150Pa 与操作间压差 ≥ 5Pa 将预热段与高温段不锈钢闸板、高温段与冷却段不锈钢闸板调节至适宜高度。 在联动状态下将安瓿经烘箱送到灌装机网带处。 生产结束 应 将输瓶网带上和隧道烘箱内安瓿排空。 洗烘后的安瓿在 B级背景下局部 A级区 8小时内使用。 生产结束应对房间、设备进行清场、 清洁，及时填写状态卡、填写生产记录。 经 QA 检查清场合格并签字后，岗位人员按《人员进出 D级洁净区更衣操作规程》（ SOPGWGA020801） 离开。 厂房按《 D 级洁净区厂房清洁操标准作规程》 （ SOPQJGR100201） 进行清洁。 立式超声波洗瓶机 按《普通线立式超声波洗瓶机清洁标准操作规程》（ SOPQJXZ100201） 进行清洁。 隧道式热风循环灭菌烘干机按《 普通线 ASMR620 型 隧道式热风循环灭菌烘箱清洁标准操作规程 》 （ SOPQJXZ100301） 进行清洁。 灌封 操作要求 人 员 进 入 按 照 《 人 员 出 入 B 级 洁 净 区 更 衣 标 准 操 作 规 程 》（ SOPGWGA021001） 更衣。 房间按照《 A／ B 级洁净区厂房清洁标准操作规程 》（ SOPQJGR100401）进行清洁消毒。 房间使用期限：不超过 48 小时，超过效期重新处理。 文件 题目 碳酸氢钠注射液 工艺规程 编号 PIXZ020601 序页 /总页 11/41 林州市亚神制药有限公司 GMP 工艺规程 每批 产品灌装 期间开启在线悬浮粒子检测系统，检测尘埃粒子、风速和沉 降菌。 标准： ≥ 3520/m3，≥ 5181。 m悬浮粒子数应不超过 20/m3，风速应在 ～。 所有进入无菌间的器具和物品，均应经清洁和灭菌处理，用具必须专用、不掉纤维、不散尘埃。 灌装所用器材的装配连接必须按 照《 A 级洁净区无菌装配、连接标准操作规程》 （ SOPGWGA021101） 在 A 级区域进行装 配。 无菌操作人员不得留长发、长指甲，操作时不得化妆或者戴手表等饰物，不得裸手操作，操作前应用 75％酒精消毒双手，操作中每 隔 30 分钟 用 75％的 酒精喷洒双手一次。 操作人员要尽量减少走动，减少说话，走动要轻、缓，感冒咳嗽者不可进入无菌灌装间。 严禁开启灌封机箱门，需要在 A级区操作时，应通过手套箱操作。 准备过程 岗位负责人和 QA 检查员共同对 灌装间（房间编号： 211） 上一批清场、清洁状况进行确认。 检查各房间状态标识齐全，设备、容器具、管道已清洁，且在有效期内。 收回清场、清洁状态卡，清场合格证 副本 附于本批的生产记录上。 挂上本批生产状态标识。 检查灌封间温湿度及压差：温度应为 20～ 24℃；相对湿度为 45%～ 60%；灌装间相对于缓冲 间 （房间编号： 212）压差应≥ 10Pa。 准备足够的经灭菌处理的灌装用部件包括灌装针头、硅胶管、灌注器、分液器、活塞等。 检查安瓿干燥度：应干燥、无水珠。 生产过程中应随时检查安瓿干燥度。 灌封机 主机运行频率 为 30Hz。 检查 液化气流量应≥ ，氧气流量应≥ ， 压 缩空气压力文件 题目 碳酸氢钠注射液 工艺规程 编号 PIXZ020601 序页 /总页 12/41 林州市亚神制药有限公司 GMP 工艺规程。 每批生产前后，检测除菌过滤器滤芯完整性， 应≥。 灌装操作 开启 A 级层流 ，自净 15 分钟 以上，打开在线监测悬浮粒子取样口盖、风速检测探头保护罩，通知在线监测人员开启在线监测。 环境监测合格后， 将已灭菌的灌装部件包括灌装针头 、硅胶管、灌注器、分液器、活塞等从脉动真空灭菌柜内转运至灌封间，并在 A 级层流保护下安装，将分液器与平衡罐出药管道连接。 在 B 级区的穿无菌内衣间（房间编号： 425）、穿无菌外衣间（房间编号：426）、缓冲间（房间编号： 429）各放置 2 个培养皿；药液储存间（房间编号： 210）放置 4个培养皿 ；在 B 级区灌装间（房间编号： 211）放置 6 个培养皿；在 二 台灌封机 A 级区各放置 1 个培养 皿，对 B 级区和 A级区进行沉降菌检测。 摇动灌封机，调整针头位置：针头 位置正中，对准安瓿瓶口中心处；针头上下行程适中，上限位高于瓶口约 5mm 以上，下限位至安瓿瓶颈以 下 2～ 5mm 处。 将检测合格的药液送至平衡罐 ， 灌封机调到手动操作，调整每个灌装泵灌装药液量，逐支进行装量检查 ，控制在。 从装量调节开始计量，每台设备排放药液 2020ml，排放药液应弃掉。 开启排烟风机，再打开 液化气 、氧气阀门，接 通两气。 打开并调节 液化气阀门至较小位置，用点火枪点火，当一处着火后，用点火枪头轻划火头，使火头全部点燃。 调整 液化气 和氧气量， 用眼观察， 使内焰呈蓝色，内焰长约 5mm；外焰呈现白色，外焰长约 100mm。 微调火焰，使安瓿封口应达到：顶头光滑，封口严密，无瘪头、泡头、漏封等。 设备正常运行后，将设备从“手动”调至“自动”，并点击“启动” 、 “联文件 题目 碳酸氢钠注射液 工艺规程 编号 PIXZ020601 序页 /总页 13/41 林州市亚神制药有限公司 GMP 工艺规程 动” ，与洗烘瓶机连线运行。 中间 控制 灌封中，装量按 控制，每 2小时检查一次装量，合格标准： ～。 每台机按 112号针头分 别抽 取 1 支，共取 12支，应在限度内， 如不合格 应予以 调整装量。 灌封中随时检查封口质量，每 1 小时记录一次，安瓿封口应达到：顶头光滑，封口严密，冒头、瘪头、漏气等。 灌装过程中应注意观察并记录 各 过滤器的压力，若有压力 骤降者，应立即停止灌装 ，查找原因。 灌装 后的中间产品应在 8小时内灭菌。 灌封结束 收回 A级区及 B 级区培养皿并再次对操作人员进行微生物检测。 若隧道烘箱内安瓿没有用完，应排空。 收集破碎的安瓿瓶、不合格药支，计数后 连同瓶口拉丝一起通过废弃物传递窗传出洁净区并运出车间。 统计灌封中间产。