抗肿瘤药物临床研究技术指导原则

抗肿瘤药物临床研究技术指导原则内容摘要：

由于 I期试验纳入 受试 者数量少， 尚 不足以确定其可能的疗效如缓解率，因此 I期临床试验的疗效评价要特别谨慎。 7. 试验结束或 中 止 对于细胞毒药物， 若探索出 DLT、 MTD剂量和毒性靶器官，可考虑结束 临床 试验。 15 I期试验中 患者 若遇到以下情况时，应考虑 提前 中 止 ： 1）有证据表明疾病进展 ； 2）出现不可接受的不良反应 ； 3）患者 要求 退出 ； 4）研究者判断。 若遇到以下情况时，应考虑提前中止 试验 或考虑试验方案的调整 ： 多个受试者出现提前 中 止事件 ； 不良反应发生率和严重性显示弊大于利；受试者招募不理想；数据纪录质量太差，不准确和不完善。 8. I期临床试验的 总结 试验结束后应根据 I 期临床试验的设计、研究过程和结果，同时结合临床前研究结果进行综合 分析，评价研究目的是否达到或 可能存在问题。 通常 应对以下内容进行总结 ： 1）最大耐受剂量 (MTD)或剂量限制性的毒性（ DLT）； 2）毒性反应 的类型、发生率 、严重程度、 预防和控制措施 、与剂量和疗程的关系 等； 3） 初步疗 效结果，如 肿瘤 客观 反应（ ORR， Objective Response Rate），包括 疗效评价的肿瘤标志物 ； 4）药代动力学参数及其与药效 /毒性间的关系（ PK/PD)； 5） II 期临床试验的拟定受试人群、推荐剂量和给药方法。 若单项 I期临床试验结果难以 支持后续的 II 期 临床试验， 可 提出 拟 进行 的 其它项目的 I 期临床试验，或其它的非临床研究。 （二） II期临床试验 II 期临床试验是在 I 期临床试验明确了药物的毒性靶 器官并且认为药物的毒性基本在可以接受范围内的基础上，在不同类型的肿瘤中或某一拟定瘤种中 进一步 探索 药物的 抗肿瘤活性。 II期临床试验在抗肿瘤药物临床 开发进程 中起着关键性的作用， 16 可获得以下几方面的信息，一是判断药物是否具有抗肿瘤活性，二是判断 对 药物 敏感 瘤种 以决定进一步开发，三是判断 对 药物 不敏感 瘤种从而停止对这些瘤种的开发。 一个有效的 II 期临床试验可淘汰无效药物 ,选择敏感瘤种，为 III 期临床试验的决策提供充分依据。 研究目的 主 要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物 的 抗肿瘤谱 ， 同时 应更为详细地进行药物不良反应的观察 ,除了常见不良反应之外，还应考察药物 少见和 /或罕见毒性，药物的蓄积性和重复给药毒性，并提出预防和处理毒性的方法。 进一步 探索和优化 I 期推荐的 给药方 案 ， 包括给药剂量、给药 间隔 、疗程、联合放化疗等。 同时需要进一步 阐明 给药方案与安全有效性的 关系。 试验设计 由于 II 期临床试验是探索性研究， 而非确 证性 研究， 而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。 因此 II 期 可不 采用随机对照设计。 但 在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将 常规标准有效治疗方法作为对照 ，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。 II期临床试验的另一个目的是早期淘汰一些有效率低或不良反应高的瘤种或用药剂量、方案，避免更多的患者接受无效的治疗，因此， 目前 常采用多阶段设计 (multistage design)， 可有助于 判断 停止继 17 续入选患者， 及早终止试验。 采用联合治疗可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离出来 ，因此，在 II 期临床试验 设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。 如果单药 难以实施，或单药 治疗不符合伦理 要求 ，必须进行联合治疗， 在启动 III 期 联合治疗的确证性研究之前， 应 先进行一项随机的 II 期研究 ，评价 联合治疗 的作用 是有帮助的。 受试人群 的选择 II 期临床试验的受试者 的 符合 条件 一般 与 I 期基本相同， 但 每个受试者应至少有一个可测量的肿瘤病灶或者其他可靠的客观疗效评价指标 ,以定量分析药物的抗肿瘤疗效。 在某些 特殊罕见情况下，如脑干胶质瘤等，由于进行组织病理学和 /或细胞学检查可能会给 受试 者带来严重后果，可根据临床、放射学和 /或实验室检查等作出相对肯定的诊断。 II 期临床试验瘤种的选择有一定针对性， 主要根据 I 期临床试验的初步有效性结果和其它 类似药物的抗肿瘤谱确定，同时还应考虑非临床体外细胞敏感性研究结果，包括人类细胞敏感性试验和原代细胞敏感性试验。 一般而言， II 期临床试验 尽可能多选择瘤种分别进行考察， 而不是仅选择一两个瘤种。 这样可以帮助选择最具开发价值的适应症进行 III 期临床研究，减少 III 期 临床开发 风险。 应该按照预先制定好的计划入组患者， 以 尽 可能 少 的 受试 者达到研究 目的。 研究方案需要事先规定在无法达到预期的疗效时（抗肿瘤 18 活性太低以及毒性太高），及时停止试验；或如果较预期的疗效好，可以提前 开始 III 期临床试验。 研究药物所期望的有效率的判断是需要科学依据的，因 目标 肿瘤类型 和患病率而异。 如果药物在 II 期临床试验中 对某瘤种 没有达到期望的效果，则可以认为该药物 对该瘤种 无抗肿瘤价值。 给药方案 II 期临床试验应在 I 期临床试验的基础上进一步 探索和优化 给药方案， 可考虑 同时 采用 两个或多个剂量组 ， 对给药方案进行细化和调整， 包括给药剂量、给药间隔、疗程以及 联合放化疗 方案 等。 应探索依据不良反应程度进行剂量调整的原则。 应根据临床 药理学资料充分考虑可能影响疗效和安全性的所有因素，原则上尽可能不同时给予可能影响药物疗效和安全性的其他治疗，也尽量避免给予可能与试验药物存在相互作用的其它药物。 II期试验投入将优化 III 期试验中治疗方案的选择。 如果在 II期试验中没有对给药方案进行充分研究，进入Ⅲ期试验的方案可能不是最佳的给药方案，则Ⅲ期试验失败的风险就比较大，而失败的Ⅲ期试验完成后，就很难对这些参数做出改变。 疗效观察和评价 客观缓解率 （ ORR， Objective Response Rate） 指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人 的比例 ， 是反映药物具有抗肿瘤活性的初步可靠证据，是 II 期临床试验通常采用的疗效观察指标。 应按照 国际公认标准如 RECIST 标准 （见附件 4） 来记录客观缓解 19 率。 一般采用影像学分析， 但对于某些肿瘤来说，影像学技术可能不一定合适，比如浅表病灶更适合使用卡尺来测量。 当存在多处病灶时，可以选择有代表性的病变用于测量和缓解的评估。 研究期间出现其它病灶进展或新病灶，也应同时进行评价。 虽然客观缓解率是反映药物活性的良好指标，但客观缓解率不一定能代表生存获益。 为了在临床试验的早期阶段提供更为全面充分的证据来证明药物的作用，从而减少后续临床试验的风险 ， 推荐 II期临床试验 在观察 客观缓解率的同时观察无 进展 生存期 (Progress Free Survival ， PFS)和 总 生存期 (Overall survival ， OS)以及 生活质量 、临床症状的控制等能 反映 受试 者临床获益 的指标。 这在后面还将述及。 安全性 观察和评价 安全性考察内容除了一 般常规项目之外，应重点关注 I 期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。 此外，还应参考同类药物的特点进行必要和特殊的考察。 应关注毒性反应与剂量的关系及停药后毒性的缓解情况。 应注意考察在可耐受或可恢复毒性的剂量条件下取得疗效的可能性。 试验 的结束或 中 止 若探索出敏感瘤种及合理的给药 方案， 即 可考虑选择敏感瘤种进行III 期确证性试验。 如果药物在 II 期临床试验中 对某瘤种 没有达到期望的效果，则可以认为该药物 对该瘤种 无抗肿瘤价值 ，中止试验。 同样， II期试验中 患者 若遇到以下情况时，应考虑 提前 中止 或退 20 出 试验 ： 1）有证据表明疾病进展。 2） 出现不可耐受的毒性或出现蓄积性毒性导致患者无法继续用药 ； 3）患者要求退出； 4）研究者判断。 II期试验结果的总结 试验 结果评价 应包括以下内容： 所考察的每个瘤种的客观缓解率。 根据客观缓解率判断药物是否具有抗肿瘤活性，决定药物 是否 值得进一步研究或 应淘汰。 根据每个肿瘤的客观缓解率，选出对 药物最敏感和 /或中等敏感的瘤 种 ，作为推荐Ⅲ期临床试验的适应症。 如同时观察了生存期、生活质量和临床症状等指标，也尽可能一并进行总结。 但 II 期临床试验的主要目的是初步考察药物的生物活性，获得客观 缓解率的数据即可支持进入下一步临床试验。 因此并非必须获得生存方面的数据才可进入 III 期临床试验。 生存方面的观察可与 III 期临床试验同时进行。 优选出最合理的给药方案，包括给药剂量、给药 间隔 和疗程，以及联合放化疗的方法等，作为 推荐Ⅲ期临床试验推荐的给药方案。 总结 药物的 毒性反应类型、 发生率、严重程度、 发生时间及 持续时间、是否可逆、 与剂量和疗程的关系、 临床后果以及处理方法等，提出 根据毒性剂量调整的原则， 作为 Ⅲ期临床试验中需关注的重点。 （三） III 期临床试验 III 期临床试验为确证性研究， 通过大样本、随机、对照 研究设计 确证 药物在 II 期临床试验中 特定的目标 人群中 观察到的疗效和安全性， 评价肿瘤 受试 者的临床获益情况。 21 由于Ⅲ期 临床 试验投入巨大， 耗时长， 因此在 决策 药物 是否进入 Ⅲ期 时 应 慎重考虑以下因素： 1）有 特异 且明确的靶位， 在非临床试验和 I/II 期临床试验中已得到充分支持； 2）有 强的 抗肿瘤 活性， 非临床试验和 I/II 期临床试验中已得到充足支持； 3） 良好 的药物代谢动力学特点，如 口服生物利用度良好，半衰期长； 4） 疾病对新的治疗方法有较强的需求； 5）不良反应可以耐受和处理。 研究目的 确定在明确的目标人群中的临床获益情况，充分评价药物的毒性反应，应特别注意早期临床试验不易发现的少见不良事件。 对试验药物进行 风险效益 评估。 试验设计 III 期临床试验必须采用随机 设计。 随机化最主要的优点为可减少研究者在对 受试 者分组时产生的选择偏倚。 由于抗肿瘤药物 III 期临床试验通常选择生存期作为终点指标 ，而年龄、疾病状态和 既往 治疗等对 疾病预后因素 可能会产生影响，因此， 应特别注意以上 影响因素 的组间均衡性。 事先对预后因素进行分层随机 将 有助于 结果的 评价。 由于 多数抗肿瘤药物具有明显的毒性特点，且需要采用不同的给药方案和给药途径（口服、静脉推注或连续静脉滴注 ），因此大多数抗肿瘤药物的盲法难以实施，尤其是细胞毒药物。 在非细胞毒抗肿瘤药物临床试验中 ，由于其毒性较小， 可考虑 实施 盲法。 如选择开放设 22 计，在研究终点的选择、敏感性分析和其他为了减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面都应有所考虑和说明。 在肿瘤临床试验中对照组 受试 者不给予抗肿瘤药物治疗通常认为是不合 伦 理的。 在已有常规标准有效治疗方法时，应选择临床上 标准 治疗方案 为对照。 此时可采用优效性设计或者非劣效性设计。 应尽可 能选择与研究方案治疗周期相似的方案，以便使试验方案和对照方案之间在评价时间上保持一致。 在缺乏有效治疗方案的情况下，最佳支持治疗作为对照 是可接受的。 采用安慰剂对照比不治疗要好，因为这样可以设盲。 此时必须采用优效性设计。 平行设计是 采用 较多 的方法。 因为药物对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此 大多数情况下抗肿瘤药物不宜采用交叉设计。 同时对两个或多个不同治疗方法进行试验时，适宜采用析因设计。 但 如果治疗方式之间 对疗效 可能存在 负的交互作用 (拮抗作用 )或 对不良反应有正的交互作用 (重叠毒性 )时， 则不宜采用析因设计。 选择历史数据作为对照应谨慎，需要严格按照系统评价(systematic review)的有关原则对文献资料进行 合理 分析 和评价。 但需注意，由于诊断技术、影像技术、辅助护理以及对疾病的认识不断提高，历史资料中纳入的病例与当前试验组的病例可能存在较大的差异，导致结果存在 明显偏倚。 联合用药研究 可采用新药和已知有效药物 A联合与单用 A对比；也可用新药取代某一有效联合化疗方案中某一已知的药物与该联合化疗方案做对比，旨在证实新药在联合化疗方案中的 作用。 23 受试人群的选择 III 期临床试验应选择 在 II 期临床试 观察到的有确切疗效 的 肿瘤类型 ，同样应符合入选 II 期临床试验的基本条件。 筛选出的每个瘤种都需要进行 大样本、随机、对照试验来 确证其疗效和安全性。