固体制剂车间厂房设施、ks-1空气净化系统再验证方案

固体制剂车间厂房设施、ks-1空气净化系统再验证方案内容摘要：

空 气 静 压 箱工 艺 操 作 功 能 房 间图 6 静 态 测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于 30min 后开始，具体严格遵循不同状态的湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 16 页 共 91 页 测试要求。 采样点数目 采样点 数目需通过如下公式计算得来： NL= √175。 A NL：最少采样点数目（四舍五入取整） A：洁净区的面积，以 m2 计 (单向流时，该面积可视为气流截面的面积 ) 具体数值见下表： 洁净区面积／ m2 采样点数目 ＜ 10 13 1020 34 2040 46 40100 610 100200 1014 200400 1420 4001000 2032 10002020 3245 2020 45 采样量的设置  关于采样量的设置，通过如下公式计算得来： VS =20/ Cn， m 1000。 VS： 每个采样点每次的最少采样量，单位为升。 Cn， m ：采样点区域洁净级别的尘埃粒子限度值 (个 /m3)。 另外，采样量的设置还需满足以下三个条件： —— 采样量要足够大，保证能检测出至少 20 个粒子； —— 每个采样点每次的最少采样量至少为 2 升； —— 采样时间最少为 1 分钟。  A 级、 B 级采样量每个点不少于 1000L。 实际每个点采样量为 35min1次。  C 级、 D 级采样量每个点 V≥20/C1000， V 指的是单个点的最小采样量， C 指的是相对应级别最 大粒子的限度。 实际每个点采样量为 C 级、 D 级 1min3 次。 对应各洁净级别的至少采样量为： 湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 17 页 共 91 页 洁净级别 至少采样量（ L） ≥ m ≥ 5μ m B(静态 ) 690L B( 动态 )/ C(静态 ) 2L C( 动态 )/ D(静态 ) 2L 2L 备注：关于 A 级洁净区，中国新版 GMP 明确规定“每个采样点的采样量不得少于 1m3”。 采样点的布置  采样点一般在离地面 高度的水平面上均匀布置。  采样点多于 5点时，也可以在离地面 — 高度的区域内分层布置，但每层不少于 5 点。  采样点的布置还可根据需要在生产及工艺关键操作区增加采样点。  采样注意事项 采样管口宜向上。 布置采样点时，应避开回风口。 采样时，测试人员应在采样口的下风侧。 结果计算  采样点的平均粒子浓度 N CCCA n 21 式中： A——— 某一采样点的平均粒子浓度，粒 /m3； Ci——— 某一采样点的粒子浓度（ i=1， 2，„， n），粒 /m3； N——— 某一采样点上的采样次数，次。 平均值的均值 L AAAM L 21 式中： M——— 平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒 /m3； Ai——— 某一采样点的平均粒子浓度（ i=1， 2，„， L），粒 /m3； L——— 某一洁净室（区）内的总采样点数，个。  计算采样点平均值的标准偏差 (S) S=√175。 [（ MA1） 2 +(MA2)2 +„ ]/（ L1），粒 /m3 计算 95%置信上限 (UCL) 95%置信上限 (UCL)=M+ (S/√175。 L) ，粒 /m3 L：采样点的总数 湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 18 页 共 91 页 t0。 95： 95%置信上限的 t 分布系数，见下表， L 2 3 4 5 6 7 8 9 9 t ••• 需要注意的是，当采样点数只有 1 个或多于 9 个时，则不用计算 95%置信上限。 结果判断 洁净室达到规定的洁净级别的判定条件：  各采样点测得的粒子浓度平均值不超过相应洁净级别规定的限度；  95%置信上限不超过相应洁净级别规定的限度。 测定结果见附表 38。 房间浮游菌 的测试（静态） 仪器： JYQⅡ 浮游菌采样器（采样流量 100L/min）。 浮游菌检测培养皿的准备 培养皿的直径为 90mm 15 mm 的凹碟，其中所使用的培养基为 大豆酪蛋白琼脂培养基（ TSA）。 测试状态  静态测试。 测试报告中应标明测试时所采用的状态和室内测试人员数，室内测试人员不得多于 2 人。  测试时间 —— 静态测试，空调净化系统正常运行时间不少于 30min 后开始。 检测程序  仪器经消毒后先不放入培养基平皿，开动仪器使真空 泵抽气，使仪器中的残余消毒剂蒸发，时间不少于 5min。 然后放入培养基平皿，盖上盖子后调节采集器。 设定好需采集的升数和延迟的时间参数后，置采样口于采样点后（一般 A 级洁净区，可在离药物敞口处 30cm 处设测点），按 “YES”，仪器开始抽空气采样。  A 级、 B 级采样量每个点不少于 1000L。 每个点采样量为 100L/min10min1 次。  C 级采样量每个点 500L，每个点采样量为 100L/min5min1 次。  D 级采样量每个点 100L，每个点采样量为 100L/min1min1 次。  取样点选取根据房间的面积， 具体参照 N≥ S ， N 表示取样点的数量， S 表示检测房间的面积。 具体采样点位置和数量见下表。 湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 19 页 共 91 页 房间名称 洁净等级 面积（㎡） 取样点数量（ N） D 级 3 D 级 3 D 级 2 D 级 4 D 级 7 2 D 级 1 D 级 3 D 级 3 D 级 9 D 级 3 D 级 7 D 级 4 D 级 4 D 级 2 D 级 2 D 级 7 D 级 1 D 级 3 D 级 6 D 级 3 D 级 6 D 级 6 D 级 1 D 级 1 D 级 3 D 级 2 D 级 7 D 级 4 湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 20 页 共 91 页 D 级 4 D 级 2 D 级 2 D 级 62 7 D 级 4 D 级 6 D 级 14 3 D 级 6 D 级 6 D 级 1 D 级 1 D 级 9 D 级 1 D 级 63 7 D 级 1 D 级 57 7  培养 —— 全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。 —— 在 30～ 35℃培养，时间不少于 2天。 —— 每批培养基应有对照试验，检查培养基本身是否污染，可每批选定 3只培养皿作对照培养。  菌落计数 —— 用肉眼直接计数，然后用 5～ 10 倍放大镜检查，是否有遗漏。 —— 若培养皿上有 2 个或 2 个以上菌落重叠，可分辨时仍以 2个或 2 个以上的菌落计数  注意事项 —— 测试用具要做灭菌处理，以确保测试的可靠性、正确性。 —— 采取一切措施防止人为对样本的污染。 —— 对培养基、培养条件及其他参数作详细的记录。 —— 由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 21 页 共 91 页 不要漏计培养皿边缘生长的菌落，必要时用显微镜鉴别。 —— 采样前应仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损或污染的应剔除。  采样点数量及其布置 —— 最少采样点数如下表 最少采样点数目： 面积（㎡） 洁净度级别 A 、 B级 C 级 D 级 10 23 2 2 ≥ 1020 4 2 2 ≥ 2040 8 2 2 ≥ 40100 16 4 2 ≥ 100200 40 10 3 注：表中的面积，对于单向流洁净室，指的是送风面积，对于非单向流洁净室，指的是房间面积。  采样点的位置 —— 工作区测点位置离地 m左右（略高于工作面）； —— 送风口测点位置离开送风面 30ｃｍ 左右； —— 可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点。 采样点布置的规则见下图（图 7）。 图 7 平 面 采 样 点 布 置 图 湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 22 页 共 91 页  最小采样量 浮游菌每次最小采样量见下表。 最小采 样量： 洁净度级别 采样量（ L／ 次） A、 B 级 1000 C 级 500 D 级 100  采样注意事项 —— 对于单向流洁净室或送风口，采样器采样口朝向应正对气流方向；对于非单向流洁净室，采样口向上； —— 布置采样点时，至少应尽量避开尘埃较集中的回风口； —— 采样时，测试人员应站在采样口的下风侧，并尽量少走动； —— 应采取一切措施防止采样过程的污染和其他可能对样本的污染； —— 培养皿在用于检测时，为避免培养皿运输或搬动过程造成的影响，宜同时进行阴性对照试验，每次或每个区域取 1 个对照皿，与采样皿同法操作， 但不需暴露采样，然后与采样后的培养皿（ TSA）一起放入培养箱内培养，结果应无菌落生长。  记录 测试报告应包含以下内容： —— 测试者的名称和地址、测试日期； —— 测试依据； —— 被测洁净区的平面位置； —— 有关测试仪器及其测试方法的描述：包括测试环境条件，采样点数目以及布置图，测试次数，采样流量，还应记录现场操作人员数量及位置，现场运转设备和数量、位置。  结果计算 —— 用计数方法得出各个培养皿的菌落数。 —— 每个测点的浮游菌平均浓度的计算，见下式： 浮游菌平均浓度（个 ／ｍ 3） ＝ 菌落数 ／采样量 测定结果见附件 39。 湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 23 页 共 91 页 房间沉降菌的测试（静态） 测试方法 本测试方法利用沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经若干时间，在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落数，以平板培养皿中的菌落数来评定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净区的洁净度。 使用的仪器和设备  高压消毒锅：使用时应严格按照操作规程进行。  恒温培养箱：必须定期对培养箱的温度计进行检定。 培养皿  一般采用φ 90mm 15mm 硼硅酸玻璃培养皿。  使用前将培养皿置于 121℃湿热灭菌 30min。 培养基：大豆酪蛋白琼脂培养基（ TSA）。  将培养基加热熔化，冷却至约 45℃在无菌操作条件下将培养基注入培养皿，每皿约15ml。  待琼脂培养基凝固后，将培养基平皿放入 30～ 35℃恒温培养箱中培养 48 小时，若培养基平皿上确无菌落生长，即可供采样用，制备好的培养基平皿应在 2～ 8℃的环境中存放。 测试步骤  采样方法：将已制备好的培养皿放置在预先确定取样点，打开培养皿盖，使培养基表面暴露 ，再将培养皿盖上盖后倒置。  培养 —— 全部采样结束，将 培养皿倒置于恒温培养箱中培养。 —— 在 30～ 35℃培养，时间不少于 2天。 —— 每批培养基应有对照试验，可每区域选定 3只培养皿作对照试验，与采样皿同时操作但不需暴露采样，然后与采样后的培养皿一起放入培养箱内培养，结果应无菌落生长。  菌落计数 —— 用肉眼直接计数，然后用 5～ 10 倍放大镜检查，是否有遗漏。 —— 若培养皿上有 2 个或 2 个以上菌落重叠，可分辨时仍以 2个或 2 个以上的菌落计数。  注意事项 —— 测试用具要做灭菌处理，以确保测试的可靠性、正确性。 —— 采取一切措施防止人为对样本的污染。 湖北明和 药业有限公司 固体 制剂车间 厂房设施 、 KS1空调净化系统 再 验证方案 第 24 页 共 9。