冻干药品生产工艺及设备的使用

冻干药品生产工艺及设备的使用内容摘要：

和向干燥器进送料的人员应该认识到胶塞放置的重要性。 制品干燥用辅助托盘 为了在干燥腔室里容纳产品，通常采用两种型式的辅助托盘，全底盘式和无底盘式的。 全底盘式的托盘一般是用单片薄金属板制成的，目前均采用不锈钢，不锈钢的导热性较差。 采用全底盘式托盘的主要优点：产品容易放进和取出；造成破损或把胶塞的位置搞乱的机会极少；只有这种型式的托盘才能在现在的真空冷冻干燥器的设计中用来对半成品进行干燥。 采用全底盘式的托盘的主要困难是它有热 变形翘曲的倾向，托盘的热变形翘曲不仅影响干燥程序而且还影响到冻结操作以及使盘中的产品温度出现大的偏差。 无底托盘是由两个部分组成，即方框和底板。 在托盘放置到干燥器的搁板上之后，从容器下边把托盘的底板抽出，使容器与搁板表面直接接触。 尔后把底板重新滑插进容器的底下，就能把容器从搁板上取走。 在整个过程中托盘的框架留在腔内，防止容器移出干燥器的搁板。 这种托盘的主要缺点是手工操作比较多，打破容器和打翻容器把产品留在搁板上的机会会增加，而主要的优点是托盘本身不再影响产品的冻结或干燥。 冻干设备及处的环境 对冻干工艺的影响最大的设备是真空冷冻干燥机，一般说来，冻干机必须具有 3个基本功能： (1)提供并维持一个无任何微生物污染和洁净的干燥环境； (2)要有足够的制冷能力，按确定的冻结要求来冻结产品； (3)有维持整个干燥周期中所需要的搁板温度，腔内总压力和水汽的分压的能力。 通常，冻干制剂药品都是非最终灭菌的无菌药品。 在无菌产品的情况下，冻干机的干燥腔室不仅必须在干燥开始时提供一个洁净的和无任何生物污染物的环境，而且在整个干燥过程中都要维持这样的环境。 影响冻干机干燥环境的污染源有二个。 其中 第一位的是尘埃颗粒，尘埃颗粒的来源很多。 它可能是在冻干机制造过程中所产生的，即为了达到光洁度要求对干燥腔室进行抛光，抛光中产生的微小颗粒积聚在难于清洁的地方形成污染源，尘埃颗粒还可能从生产结束后的清洁工作后留下的残留物中产生。 如果，尘埃颗粒不成为浮游物进入到产品中去，颗粒本身是不会影响产品质量的。 然而，这样的颗粒却能在冷冻真空干燥的两个阶段 (初级干燥和二次干燥 )中成为浮游颗粒。 在压塞之前的气体破坏真空的过程中对干燥腔产生一种气旋涡，使颗粒在整个干燥器内散开来，同时回灌到腔内，这也是浮游尘埃颗粒产生的过程。 因 此，不仅需要证明冻干机内的尘埃颗粒数量是很少的，而且要 15 有清除它们的有效措施。 通过对离开冻干机的气流进行过滤就能测到浮游的尘埃颗粒，为了进行这样的试验可把白 黑纸质过滤器放到干燥器的诸如排气管上的某个部位，先把干燥器加压至 1 个大气压 ,然后打开通往过滤器的部分，接着让气流持续地通过过滤器达5min，把气流切断之后，取出过滤器，检查尘埃颗粒，并作为生产记录予以保存。 如果发现了尘埃颗粒，那么要对干燥器做清洁工作，再重复过滤试验。 采用一般技术是难于把尘埃颗料去除的，因此有时就有必要采用真空来清洁干燥器的表面。 冻干机的第二污染源是干燥器中的非大气性的汽化物，一般把这类汽化物看成是潜伏性泄漏，这些可能来自真空泵系统回流中的碳氢化合物、搁板或冷凝器中的流体方面的泄漏、或清洗及灭菌操作所留下的残留物。 汽化物的存在可以通过在冷凝器处于常温时先把冻干机内压力降至 200 毫托，在把干燥器从泵系统里切换出后确定压力上升的速率来确定。 然而，隐匿性的泄漏源是通过采成分用残留气体分析仪检查干燥器中的气体成分来确定的。 冷冻干燥腔室的泄漏 外部物质进入冷冻干燥腔室泄漏的可能性在冷冻干燥器的运行中并不经常出现，但确是值得 重视的一个问题。 通常，泄漏分为 “ 真泄漏 ” 和 “ 虚泄漏 ” ， “ 真泄漏 ” 和“ 虚泄漏 ” 是有区别的，因为前者起因于穿透，它使大气和其它一些物质进入干燥器内，汽体进入干燥器后，会严重地影响干燥过程中腔内压力。 正如上面所述压力增加或使第一干燥期中的品温升高或降低干燥速度，这和搁板的温度有关。 其它方面可能包括微生物污染，这和泄漏通道的直径和长度有关。 既然生产无菌产品的干燥器的大部分的表面积是在非无菌区域内，能传送微生物污染真实泄漏的存在会使投料之前的灭菌操作失效。 在冷凝器的温度低于－６０ ℃ 的时候通过对压力升高的速率的检查能够 确定干燥器的实际泄漏情况，真泄漏说明冷冻干燥器外界的气体进入到干燥腔室中。 而虚泄漏则代表干燥腔室内部残存的气体跑出，密封的其它成分及真空泵油和转换至干燥腔室的热流的泄漏等等。 虽然不可能使进入干燥腔室的泄漏率为零，但需要避免外部微生物进入干燥腔室。 区别 “ 真泄漏 ” 和 “ 虚泄漏 ” 的方法，通常采用气体分析系统，通过测量干燥腔室内压力上升值来判断。 在这种情况下，利用氦探测法的帮助，用气体分析系统确定泄漏的发生点。 同样，真空泵油或者热流转换等进入到干燥腔室中的 “ 虚 ” 漏可用气体分析系统的质量光谱法简单地测出。 关于 真空泵油向干燥腔室中导出接至真空泵的管道装备上聚四氟乙烯环可以避免这个问题的发生。 在真空泵油的分解产品进入干燥腔室之前，还可用一 “ 离子阱 ” 来除去真空泵油等污染产品。 用氦气对干燥器进行控测可以找出泄漏的实际位置。 届时用残留预报体分析仪来检查干燥器是否有氦气。 RORr 和泄漏试验应该在干燥器是干净和空腔的情况下进行。 16 干燥腔室压力的控制和测量 在冷冻干燥期间，必须精确控制和测量干燥腔室中的总压力，它影响着传往产品的热交换以及通往冷凝器的水蒸汽质量转换。 通常，用于冷冻干燥的压力计有三种类型：麦克劳尔真空规、 热电偶压力计以及电容测压计。 目前来讲，三种类型中，后面两种得到了广泛应用。 电容测压计实际上测量的是单位面积上隔膜的受力，因此它给出的是总压力指示。 另外，热电偶压力计的工作基于发热丝的气体 /蒸汽传导（其压力为已知）。 所以，压力越高，热丝温度就越低。 恰当地进行标定，则给出取决于热丝温度的压力读数。 如果某个其压力受监控的气体 /蒸汽为纯净的或者说其组成成分不变，则此读数是真实指明总压力的，当然这是进行了适当的标定后。 但是，如果气体 /蒸汽成分不断地变化，那么热电偶压力计读数的读数误差可能达到 5%或更高，这就是因为它随 其组成成分而变化。 因此，尽管组成成分的改变使真空总压力有些轻微的变化，但因为热传导率在的改变，压力计仍能指示出总压力的巨大改变。 冻干工艺过程中压力测量的误差也就意味着错误地进行压力控制，因为控制单元是按照压力表来行事的。 17 五、 冻干工艺配制中的药液配制 药液的配制工艺过程是，将药品的主药和辅料称量后溶解在适当的溶剂中，使其完全溶解。 配制用的溶剂通常为水或含有部分有机溶剂的混合液。 药液配制的原理和步骤 药液配制是将单组分或多组分的固体或液体药物，按照药物处 方的要求均匀地溶解混合在液体中。 药液的配制步骤是在水或含有部分有机溶剂的混合液中，将主药完全溶解，通常需要辅之于搅拌，然后检测后调整溶液的药物含量和其他理化指标后待滤。 溶解配制装置 配制药液所需容器、管道均采用 316L 不锈钢材料制造，表面粗糙度应尽量小（如Ra＜ ），便于清洗处理。 配制药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌，配制容器上的计量器具（温度计、压力计、液位计等）必须满足耐灭菌高温和化学品的腐蚀。 影响药液配制的主要因素 (1)药液的配制不仅 对药物制剂是重要的而且和冻干工艺有关。 例如，在低温下产品的低温热性能的偏差是和配方的变动直接有关。 又例如，配制之前工艺水温的升高可能会引起水中聚团大小在分布上的变化，因而导致药液性质缺乏恒定性。 (2)除了温度之外，配制过程中的主要偏差原因是主药成分和辅料的浓度，最后成品的 pH 和调整所用的材料性质和数量以及配制期间溶液上方的气体的性质和压力，药液配制混和期间的热辐射能量，药液混合容器的材料成分以及药液配制时间等等。 (3)配制是处于冻干产品的关键性地位，因此确定配方中的关键参数是极其重要的， 参数的数量和配制工艺的实质和置信度的期望值有关。 (4)需注意，溶配药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌。 药液配制过程中管理确认的内容 18 配制过程中，针对不同药物的特殊要求，需要对溶解配制罐的各种参数进行调节控制： (1)温度进行调节（工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等）； (2)溶解过程调节（药液的溶解状态、 pH、惰性气体的浓度、搅拌力等）； (3)药液输送（压力、流量等）；(4)药液过滤（过滤差压、流量）； (5)pH 调整 (pH 值、测量液温度 )； (6)流量调整。 配制过程 中的质量控制 配制过程中的质量控制： (1)溶解，药物的溶解状态、药液活性成分的含量、药液的 pH 值、异物等； (2)药液中的杂质过滤：控制异物和微粒子为主； (3)pH 值的调整；(4)液量的调整：溶解状态、含量、 pH、过滤器的确认试验、异物和其他杂质。 配制装置的清洗和灭菌 配制结束后，应及时对配制装置进行清洗和灭菌。 清洁和未清洁的器具分别按区域存放。 配制后的处理内容如下： (1)配制结束后采用根据不同的工艺要求和清洁对象，采用注射用水、纯化水等工艺用水进行洗涤； (2)需要确定配制装置清洗后 残留药液的确认方法和标准； (3)需要确定配制装置清洗后的灭菌方法（高压蒸汽灭菌、流通蒸汽灭菌、热水 80℃ 以上的巴氏消毒等）； (4)需要预设配制装置灭菌后的微生物数量的确认和合格的标准； (5)配制装置清洗灭菌的频率要求等，通常应规定每日进行一次。 药液配制工艺单元 物料混合配制的目的是将分散的产品、辅料、溶剂集中起来，有可能是简单的液体混合，固体活性物质的溶解，也可能是包括更复杂的操作均质乳化或形成脂质体。 对于水溶性药物处方，应尽可能的采用注射用水作为药物的溶剂。 通常药液配制工艺单元的设置应注 意点： (1)物料混合之前，所使用的容器具和组件均应有效的清洁和消毒灭菌，以减少生产工艺中，下游工艺的生物负载和内毒素负荷。 (2)配制工艺由于有药物的活性成分可能会暴露在生产环境中，应特别注意空气中粉末的控制。 配药工序空气的洁净级别应视生产过程的自动化程度和产品的特殊情况而定。 (3)由于冻干药品生产是非最终灭菌的无菌药品生产过程，冻干产品不能够进行灭菌或除菌过滤（例如无菌粉末注射剂），其配料过程应在背景环境为 100， 000 级，环境为 100 级的条件下进行。 如果，药品能够进行灭菌或除 菌过滤，易生长微生物的无菌产品或最终灭菌产品，应在背景环境为 100,000 级洁净度条件下进行。 19 药液的配制方式 药液配制通常有三个基本步骤，即原辅料称量、液体溶解配制、过滤除菌除杂质。 图 1 为一常见的药液配制系统简图，图示药液配制的程序通常是： (1)加料溶解搅拌均匀。 先按照药品处方要求，注入定量的注射 用水至浓配罐内，然后将药物的活性成分和辅料，按处方称量后加入浓配罐内，在规定的温度条件下搅拌溶解均匀。 这个过程中，通常还会加入适量的活性炭，搅拌均匀后静置一段时间。 (2)过滤。 使用卫生级洁净输送泵或压缩空气将浓配后的液体，压滤通过杂质过滤器（通常用钛质的过滤器），经过脱炭处理后的滤液进入稀配罐内进行定量配制和含量、 pH、杂质等半成品控制参数的检测。 (3)药液转移分装。 达到药品的最终质量要求的液体通过洁净卫生泵或压缩空气将其过滤至分装设备进行分装，或由处于无菌操作区域内的无菌药液接受容器暂 存待分装。 两类药液配制系统的使用 一般无菌药品的配制系统设置按药液过滤与灌装的关系分为两种： (1)连续过滤灌装方式的配料系统。 通常，生产规模较大的冻干生产线采用此种系统设计。 该配料系统能适应边过滤，边药液灌装的生产形式。 其特点：规模较大、过滤器只能考虑在线地进行其完整性测试，并且需要在药液输送管道上串联配置两个相同孔径的除菌过滤器，以避免过滤过程中滤膜穿孔破坏的风险。 图 2 为某大型冻干生产线连续过滤灌装方式的配料系统示意图。 20 (2)间隙过滤灌装方式的配料系统。 此种灌装方式的配料系统主要使用在中、小规模的冻干生产线上，该配料系统中药液配置过程与药液输送管道平时处于分离的状态。 药液配制完成后，通过有机硅橡胶等材料制成的软管输送至无菌操作区域内的药液接受容器中。 其特点：除菌过滤器需要完整性测试合格后对药液过滤，过滤完成后再次完整性测试合格才能够将本批药液用于灌装。 这种系统较连续系统的最大优点是生产安 排灵活，管道内残留很小，特别适合药物活性成分贵重，批量小的情况。 图 3 为中、小型间隙过滤灌装方式的配料系统示意图。 药液的计量 液体可用流量计以容积定量的原理进行计量，但是，目前冻干药品生产工艺的趋势是采用重量分析方法来控制定量。 在大规模生产时，将配料容器放置在电子称量衡器上或地中衡（地磅）上面。 对任何一种计量的方法，都应该注意附着的电缆和连接管道对称量范围精确度和线性误差的影响。 配料交叉污染的控制 配料时应仔细充分的考虑物料的交叉污染趋势。 即在同一个生。