药化课程设计---年产5000kg培美曲塞二钠原料药的工艺流程设计

药化课程设计---年产5000kg培美曲塞二钠原料药的工艺流程设计内容摘要：

主要反应物投料比： 4溴苯甲酸甲酯：二水乙酸锂：氯化锂：乙酸钯： 3丁烯 1醇：四丁基氯化铵：亚硫酸氢钠 =1： ： 3： ： ： ： 主要反应设备： 50 升玻璃反应器， 100 升萃取罐 原料规格、来源见 Table 522 Table 522 制备中间体 24 所用原料规格、来源 名称 规格 来源 4溴苯甲酸甲酯 中间体 自制 二甲基甲酰胺 工业 徐州溶剂厂 16 二水乙酸锂 工业 上海中锂实业有限公司 氯化锂 工业 上海中锂实业有限公司 3丁烯 1醇 工业级 武汉市化学工业研究所有限责任公司 乙酸钯 分析纯 西安凯立化工有限 四丁基氯化铵 工业 上海邦成化工有限公司 乙酸乙酯 工业 金陵石化 亚硫酸氢钠 工业 济南汇丰达化工公司 在 50L 玻璃反应器中加入二甲基甲酰胺（ 35L ）， 二 水 乙 酸 锂（ , ）、 氯 化 锂 （ , ）和 4 溴 苯 甲 酸 甲 酯（ ,），待固体全部溶解后，通氮气使所得溶液脱气 1 小时，加入3 丁烯 1 醇（ , ）、 乙 酸 钯 (80g,) 、四丁基氯化铵(,).，于 65℃搅拌反应约 10h，薄层（氯仿：甲醇（ 15： 1））跟踪至原料点消失，指示反应已完成。 待反应液冷至室温，将反应液转入 100 升萃取罐中，加入水 35L、乙酸乙酯 45L,分出有机层及乳化层，水层用乙酸乙酯萃取（ 20L 3），合并有机层并用饱合盐水洗涤，过滤除去钯；同时合并萃取过程中产生乳化层，加无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼；合并上述有机溶液得 4（ 4甲酯基苯基）丁醛的乙酸乙酯溶液 .先浓缩至原体积的一半，再加水 15L,搅拌下，缓缓加入 40%亚硫酸氢钠的水溶液 30L，加毕继续搅拌反应约 8h。 将水层分出，减压浓缩有机层体积的四分之一，加入 20L 无水乙醇，析出大量固体，冷却至 10℃，甩滤，用乙醇洗涤滤饼后在 40℃真空干燥，得到白色固体 Kg，平行三次实验的平均 收率为 %。 中试工艺流程 框 图： 3. 中间体 25（ 4[2（ 2氨基 4,7二氢 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸甲酯）的中试研究 中试工艺研究 17 制备 中间体 25 中试工艺包含着二步反应，首先是 1羟基 4（ 4甲酯基苯基）丁磺酸钠在三甲基氯硅烷作用下，经溴素溴代制得 2溴 4（ 4甲酯基苯基）丁醛；然后 2溴 4（ 4甲酯基苯基）丁醛在乙酸钠存下与 2,4二氨基 6羟基嘧啶缩合得到标题化合物。 小试工艺采取是溴代后，用二氯甲 烷提取，将二氯甲烷浓缩至干，但中试中，由于二氯甲烷沸点低且易挥发，溶剂损耗很大，随对工艺进行了改进，由于本工艺两步反应均是在乙腈 水的体系中进行，应而尝试在第一步反应结束后，不经处理直接进行下一步反应，薄层跟踪反应，显示反应可以进行，但反应进行一段时间后即使延长反应时间，薄层显示 2溴 4（ 4甲酯基苯基）丁醛原料点不再变化；随后加大乙酸钠投料量，原料点随反应的进行逐渐消失，产物点逐渐变大；工艺改进后，不仅简化了操作，而且收率由小试的 55%提高至 57%. 中试工艺操作 主要反应物投料比： 1羟基 4（ 4甲氧羰苯基）丁磺酸钠 ： 三甲基氯硅烷 ：溴 ： 2,4二氨基 6羟基嘧啶 ： 乙酸钠 =1::1:1:3 主要反应设备： 50 升玻璃反应器小型离心机 原料规格、来源见 Table 532 Table 532 制备中间体 25 所用原料规格、来源 名称 规格 来源 中间体 24 中间体 自制 2,4二氨基 6羟基嘧啶 工业 江苏海翔化工有限公司 三甲基氯硅烷 工业 上海元越化工有限公司 溴素 工业 山东裕源集团有限公司 乙腈 工业 徐州溶剂厂 乙酸钠 工业 苏州市相城区黎明化工助剂厂 在 50L 玻璃反应器中加入乙腈 14L,中间体 24 (,10mol)，三甲基氯硅烷( L,28mol),通氮 5min 后，在氮气保护下进行，升温至 60℃并在此温度下反应1h，将温度冷却至 5℃，加入溴素（ 500mL,10mol）。 撤去冷浴，在室温下搅拌反应 2h，加入 1%的亚硫酸氢钠 14L，搅拌 1h，除去多余的溴。 加入 2,4二氨基 6羟基嘧啶（ ,10mol） ,乙酸钠（ ,30mol） ,于 40℃搅拌反应约 ，薄层（甲醇：氯仿（ 1： 8））跟踪至原料点消失，指示反应已完成。 降温至 0℃ 18 放置过夜，甩滤，用乙腈 水（ 1： 1）洗涤滤饼，干燥得浅黄色固体。 进行三批实验的 平均 收率为 57%. 中试工艺流程 框 图 4．中间体 26（ 4[2（ 2氨基 4,7二氢 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸）的中试研究 中试工艺研究 中间体 26 的中试工艺与小试工艺基本一致。 所不同的是，将水解溶剂由甲醇 水改为四氢呋喃 水。 中试工艺操作 主要反应物投料比： 4[2（ 2氨基 4,7二氢 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酸甲酯：氢氧化钠 =1： 2. 主要反应设备： 100 升反应釜小型离心机 原料规格、来 源 (见 Table 542) Table 542 制备中间体 26 所用原料规格、来源 名称 规格 来源 中间体 25 中间体 自制 甲醇 工业 金陵石化 四氢呋喃 工业 济南鸿鑫化工有限公司 氢氧化钠 工业 徐州化工厂 在 100 升反应釜中，加入 中间体 25（ ,10mol）、四氢呋喃 20L、 1M 氢氧化钠水溶液 20L，室温下搅拌反应 20h,将反应液转移至 100 升反应釜，然后将加入反应液中，以 1M 盐酸 20L 中和反应液，过滤，水洗滤饼，于 50℃下真空干燥，得 目标物 .平 行三批实验得平均 收率： 90% 中试工艺流程 框 图 19 5. 中间体 7（ N[4[2（ 2氨基 4,7二氢 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酰基 ]L谷氨酸二乙酯）的中试研究 中试工艺研究 中间体 7 中试工艺与小试相同，仅是增大投料量。 中试工艺操作 主要反应物投料比： 中间体 26： N甲基吗啉： 2氯 4,6二甲氧基 1,3,5三嗪：L谷氨酸二乙酯 =1： 3： ： 主要反应设备： 50 升玻璃反应器 100 升萃取罐小型离心机 原料规格、来源 (见 Table 552) Table 552 制备中间体 7 所用原料规格、来源 名称 规格 来源 中间体 26 中间体 自制 2氯 4， 6二甲氧基 1， 3， 5 三嗪 工业 江阴信诚化工有限公司 L谷氨酸二乙酯 工业 上海瀚鸿化工科技有限公司 N甲基吗啉 工业 吉化集团公司 二氯甲烷 工业 济南汇丰达化工公司 在 50 升玻璃反应器中，加入 中间体 26（ ,） ,14 L 二甲基甲酰胺，搅拌 15min 通氮下加入 N甲基吗啉 (,),冷却至 5℃，加入 2氯4,6二甲氧基 1,3,5三嗪 (,),在此温度下继续搅拌 40 分钟，加入 L谷氨酸二乙酯（ 2Kg,），撤去冷浴，在室温下反应约 后，将反应液转移至 100 升萃取罐中，加入水（ 20L）和二氯甲烷（ 20L） ,搅拌 15min,分出有机相，水层加二氯甲烷提取一次 ,合并有机相，水洗二次；减压 蒸除溶剂，加入 20L体积比为 1:1 的丙酮 乙醇混合液、适量活性炭，加热回流 1h,趁热过滤，将母液冷却后析出固体，抽滤并用冷乙醇洗涤滤饼二次。 滤饼在 50℃下真空干燥，得到产物 ， 进行三批实验的平均 收率 65%. 中试工艺流程 框 图 20 6．培美曲塞二钠的中试研究 中试工艺研究 本步中试工艺基本与小试工艺一致 ，只是投料量增大。 中试工艺操作 主要反应物投料比： N[4[2（ 2氨基 4,7二氢 4氧 1H吡咯并 [2,3d]嘧啶 5基）乙基 ]苯甲酰基 ]L谷氨酸二乙酯：氢氧 化钠 =1:3 主要反应设备： 20 升反应瓶 100 升反应釜小型离心机 原料规格、来源 (见 Table 562) Table 56 2 制备培美曲塞二钠所用原料规格、来源 名称 规格 来源 中间体 27 中间体 自制 氢氧化钠 工业 徐州化工厂 丙酮 工业 金陵石化 乙醇 工业 金陵石化 在 20L 反应瓶中加入 中间体 27（ 1 Kg）， 1M 氢氧化钠水溶液（ 6 L），搅拌至固体溶解，用稀盐酸调节混合物的 PH 至 — 后，转移至 100L 反应釜中，加入 3A 醇 50L，搅拌，升温至 70℃，保温 15 分钟后，开始降温。 反应液冷至室温后有固体析出，甩滤，干燥得培美曲塞二钠粗品，粗品分别用无水乙醇和丙酮重结晶一次，得到培美曲塞二钠精制品 Kg， 平行 实验三批的平 均 收率 为70%。 中试工艺流程 框 图 六、物料衡算部分 (一 )、总物料衡算 ，查相关试剂购买厂商的规格等级， 对 衡算 时需要用到的物料数据收集如下： 21 试剂 等级 纯度 密度 (g/cm179。 ) 价格 对溴苯甲酸 工业纯 ≥ 99% 1． 894 面议 甲醇 工业纯 ≥ 99． 99% 3丁烯 1醇 工业级 99% 3800 元 /吨 溴素 工业级 % 15400 元 /吨 2 氨基 4 , 6二羟基嘧啶 工业级 98% 面议 氢氧化钠 工业级 ≥ 98% 2. 根据市场供需要求， 09 年国内 *10 盒规格的年销量为 18050166 盒，考虑中国市场的销量占世界销量的比重 约（ 20%） ， 将本次 设计的年生产能力（占世界年销。