制药工程专业论文

制药工程专业论文内容摘要：

物 可能 具 有治疗 AD 的作用。 维生素 E 可降低脂质过氧化，提高海马细胞对缺血 环境的耐受，通过抑制和清除海马 Cal区 Aβ 的沉积来保护 实验中 培养的神经元免受其侵害，改善 AD 模型大鼠的记忆缺陷。 临床对照试验表明，中度 AD 患者口服维生素E2020IU/d 能延缓其功能退化 [13]。 此类药物可提高脑神经对缺氧的耐受性，促进大脑能量代谢，减轻脑水肿，一定 程度上改善 老年性痴呆症患者的记忆力和认知能力 [14]。 但由于生产原料及价格等原因，此类药物在临床上的应用十分有限。 抑制 Aβ 形成的药物 Aβ 不仅是老年斑（ Senile plaque， SP）的核心成分，还出现于神经原纤维缠结，被 认 为是 AD 发病的 主要原因之一。 其产生和清除之间的失衡，与 AD 多种病理改变相关。 其中具有应用前途的药物为 分泌酶 抑制剂。 Aβ 由分泌酶酶解 β 淀粉样前体蛋白（ βAmyioid precursor protein， βAPP）形成。 β分泌酶（ βsite APP cieaving enzyme， 8 BACE）于 67l残基处剪切 APP 形成 99 个氨基酸残基的 APP 羧基端（ 99residue COOHterminai fragment， C99）和可溶的 βAPPs。 α分泌酶于 687残基处剪切 APP，清除已经形成的 Aβ，产生 C83 和 αAPPs。 接着 γ分泌酶于 7ll或 7l3 残基处酶解 C99，产生 Aβ 肽，酶解 C83，形成 p3 片段。 经上述剪切作用之后，生成含 40 或 42 个氨基酸残基的 Aβ，而以 Aβ42 含量较多，且在 AD 病理过程中起主要作用 [15]。 减少 Aβ 神经元毒性药物 大量实验表明 Aβ 具有神经毒性，它通过多种途径引起细胞内钙超载、炎症反应以及 氧化应激。 一方面，它们 彼此互相 影响、相互促进，最终导致 老年性痴呆症 特征性病理改变的出现；另一方面， 此 病理反应及 其 反应 产物作用于 Aβ，加重 Aβ 的毒性。 根据这一理论， 阻断钙离子通道以及抑制炎症反应氧化应激反应的发生都可逆转病理过程。 故钙离子通道阻滞剂和抗氧化剂被认为是 具 有一定发展前途的药物。 细胞内 Ca2 +稳态的破坏在 AD 患者突触功能异常和神经细胞死亡中 发挥 重要作用。 细胞内 Ca2 +浓度与血管 的 收缩 程度 紧密 相关， Ca2 +水平变化还 能 影响 到 APP 的生成 和 Aβ释放。 此外， 另有 研究证实 Aβ 还能增 加 离体动脉的血管收缩 程度 并抑制其舒张 [16]。 1， 4二氢吡啶类药物 属于 L 型 电压门控钙通道（ Voltageoperated Ca2 +channels，VOCCs）拮抗剂，具有神经元保护作用，但 N 和 P / Q 型 VOCCs 拮抗剂对神经元细胞死亡、凋亡和 Ca2 +内流无影响。 尼伐地平 即属 LVOCCs 拮抗剂，能完全逆转 Aβ引起 的 鼠大动脉和人大脑动脉的收缩。 动物实验显示，尼伐地平能 减轻实验动物年龄相关的血管周围异常，并 能相对扩张血管， 增加血流量，还能 在一定 程度上 改善啮齿类和灵长类动物的 记忆 和认知 功能。 如上所述，抗氧化剂也应具有一定的抗 AD 作用。 氧化应激 反应 是 诱发 AD 的一个重要因素， 往往 先于其它细胞病理学标志 在发病过程中 出现。 AD 患者脑内沉积的Aβ，一方面 与 胞膜脂质 发生 过氧化 作用而 损伤神经元细胞；另一方面， 在此情况下胞质内 会 产生更多的自由基和活性氧类（ Reactihe oxygen Species， ROS）， 自由基和ROS 又可活化核转录因子 NFκB，进一步 加重细胞损伤，此时，内源性 的 抗氧化剂所具有 的神经元保护作用已不 足以 对抗 ROS 引起的神经元退变。 此种情况 下，外源性的补充某些 维生素和胡萝卜素类 可一定程度上逆转此病理过程。 如维生素 A，维生素 E 和 β胡萝卜素。 这也给我们在日常的生活饮食方面预防和治疗老年性痴呆症提供了 一条 科学的思路。 降胆固醇药物 有关 流行病学 的 资料显示， 能够 降胆 体内 固醇 水平的 药物 ， 对于 AD 患者 的损伤脑组织 同样具 有保护作用。 血浆中胆固醇 水平的 升高 ， 可以 造成 脑动脉血管内皮细胞的损伤 ，加速血管损伤物质的聚集，减少脑血流量， 进而影响到正常的 脑代谢。 24S羟基胆固醇是脑内胆固醇代谢的主要物质，具有明显的神经毒性。 他汀类药物 能够降 9 低 AD 患者血 液 中 24S 羟基胆 固醇水平 ，降低 AD 发病率。 相关 研究发现，当细胞内胆固醇水平升高时， β分泌酶结构中低聚糖的糖基化作用减弱， 而降血脂药物 洛伐它 汀 （ Lovastatin）可促进其糖基化 [17]。 进而起到逆转上述病理过程的作用。 雌激素 （ Estrogen， E） 类治疗药物 E 类药物 不仅 能够 调节海马和新皮质 BDNF 的 表达，还可直接作用于 CBF 神经细胞 ，使 其 表达 的 ChAT 增加。 而雌激素受体（ Estrogen receptor， ER）在此信号转导过程中起到关键作用。 Saenz 等人的研究 发现， E 除了 具有 保护胆 碱能神经元 的作用外 ，还可逆转发生 AD 时其结构的退行性变化 [18]。 可见雌激素替代治疗（ Estrogen replacement therapy， ERT）有降低 AD 的 危险性和改善症状的作用。 脑细胞代谢激活剂 AD 的发生与 机体 衰老 所 引起的生理、生化改变有密切关系。 衰老引起 机体的 代谢水平降低，随之 诸多细胞 出现 ATP 缺乏、自由基增多、蛋白质降解、突触转运功能紊乱和 离子平衡改变等一系列变化。 这一系列的改变 最终 会导致脑内产生 Aβ 沉淀。 脑西跑代谢激活剂能促激活衰老细胞的代谢程度，促进 大脑皮层细胞的氧、糖、核酸、脂质、蛋白质代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑 ATP／ ADP 的比值，并能扩张脑血管，改善脑的血液循环，对 AD 的认知障碍及部分精神症状有不同程度的改善。 此类药物的代表即为本文所介绍的茴拉西坦及类似药物吡拉西坦。 治疗老年性痴呆症药物的研究前景 人口老龄化 是几乎所有国家在现代化进程中都要面对的问题之一。 21 世纪我国出现的人口老龄化现象是上个世纪 50 到 60 年代高生育、 低死亡的必然后果，与世界人口发展趋势基本一致。 截至 2020 年 ， 我国已经基本上进入 了 老年 型社会，至今已十年有余。 由老年 化所带来的一系列问题已引起社会各界的广泛关注。 而老龄化进程中所产生的各种老年性疾病和老年人的健康问题也已成为当今医药界所面对的一个共同难题。 我国人口基数巨大。 根 据国家统计局公布的抽样调查数据的 计 算， 2020 年末中国 65 岁及以上老年人口系数为 9． 36％ (国家统计局相关数据 ， 2020)。 从 2020 年开始，我国老龄化 已 进入快速发展阶段，当年我国 60 岁以上老年人口已达 亿，占到总人口的 %。 预计到 2020 年，老年人口将达到 亿；到 2050 年进入重度老龄化阶段，老年人口将达 亿，约占 总人口 30%[19]。 另据国家人口和计划生育委 员会测算， 在 未来 的 几十年，全国老年人口平均每年增加约 800 万 （国家人口和计划生育委 员会 ， 2020）。 同时我国的人口高龄化趋势也日益明显， 由此所引发的一系列问题也必将日系突出。 在这一进程中，老年人群所面对的健康问题无疑是老年人自身、老人子女及国 10 家和社会共同关注的一个重要问题。 而在众多年龄相关的疾病中，老年性痴呆症现已成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。 且在当今的社会生活状况以及各种生活环境的影响下，此病的发病率极有可能进一步提高。 基于 此，寻找关于老年性痴呆症积极有效的治疗方法及安全廉价的治疗药物是迫切需要当代医药工作者来解决的问题。 茴拉西坦的问世，在此方面具有重要的意义。 其起效迅速、作用稳定及毒副作用低等特点决定了其必将成为此领域的主流药物。 在此种条件下，探索一条高效、价廉、可持续的药物合成路线具有极其重要的意义。 本文就此出发，对传统的茴拉西坦合成路线及近几年的最新成果做研究，以其总结出一种更为有效的合成方法，为其工业化生产提供有效的理论支持。 11 2 文献所载有关合成路线 有关茴拉西坦的 合成方法，中外文献中报道较多。 从原料的角度分类，可大致将其分为以下几种：以 2吡咯 烷酮、 4氨基丁 酸、。