卡培他滨技术及市场调研报告(全文)

卡培他滨技术及市场调研报告(全文)内容摘要：

豆 整理提供 1410007848 16 点之一。 尽管 5FU 在临床上运用广泛 .对多种肿瘤都有较好的疗效。 然而临床上使用 5FU 存在诸多缺点： 5FU在体内半衰期短；口服不规则 .个体差异大；毒副作用大 .可引起骨髓抑制及出血性肠炎；脂溶性低 .药物对组织细胞内浸透性差等。 因而对临床疗效有一定影响。 且需要静脉持续用药 .给病人带来不便和痛苦。 药物消除的非线形性 .又使得病人自身及病人之间会出现明显差异 .从而限制了 5FU 的进一步应用。 二 ． 第二代氟尿嘧啶药物 —— 替加氟 （ FT207） 结构式： 化学名： 1(四氢 2呋喃基 )5氟 2,4(1H,3H)嘧啶二酮 1968 年前苏联科学家 Hiller 博士成功地合成了第二代氟尿嘧啶的代表药物替加氟 (FT207).它是需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生药物。 这类药物主要包括喃氟啶（呋氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶 FT207）。 双喃氟啶 (双呋氟尿嘧啶 双呋喃氟尿嘧啶 FD1)。 它们是 5FU 的无活性前体 .在体内受到肝脏药物代谢酶及细胞色素 P450 系统所降解 .逐渐转变为 5FU 而起作用 .其抗肿瘤机制与 5FU 相同。 替加氟具有脂溶性高 .可口服 .胃肠吸收迅速 .半衰期长等优点 .其副作用仅为5FU 的七分之一。 而疗效指数则高 2 倍 .成为第二代 5FU 系列代表药物。 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 17 三 ． 第三代氟尿嘧啶药物 —— 卡莫氟 (HCFU) 英文名称： Carmofur 化学名称：己胺酰氟尿嘧啶 结构式： 1975 年日本尾崎庄太郎首次成功地合成了第三代氟尿嘧啶类抗肿瘤药物 —卡莫氟 (HCFU)。 卡莫氟是直接水解释放的氟 尿嘧啶衍生药物 .它们在胃肠道迅速吸收后 .在体内不需要 P450 代谢就可缓慢释放出 5FU 而发挥疗效。 卡莫氟口服吸收好 .在体内缓慢释放 5FU 从而发挥抗癌作用具有疗效确切、维持血药浓度时间长和骨髓抑制作用轻等特点 .对胃癌、大肠癌及乳腺癌均有较好的疗效。 经过大宗的病例研究表明 .卡莫氟的不良反应主要表现在恶心、呕吐、白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降无明显的肝肾功能、心电图、发热、神经系统和脱发等。 卡莫氟能提高晚期消化系统肿瘤患者的生存质量和延长生存期 .是第三代氟尿嘧啶类抗代谢抗肿瘤化疗药物的代表药物。 关于 HCFU 的制备方法 .文献报道的主要有 2 种：（ 1） 5FU 和光气反应生成氯化胺基甲酰衍生物 .再与正己胺反应制得 HCFU；（ 2）庚酸酯与水合肼作用生成酰肼 .酰肼放氮气重排生成异氰酸己酯 .再与52FU 反应制得 HCFU。 前法由于使用了剧毒的光气作酰化剂 .对操作条件要求苛刻 .难以控制 .易对环境造成危害；后法不使用光气 .但收率较低 (总收率 % ),成本较高。 从庚酸制备庚酰氯 .庚酰氯再与叠氮本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 18 化钠经叠氮化 .放 N2重排反应制备异氰酸己酯 .后者在 4(N, N 二乙氨基 )吡啶催化下与 5FU 缩合得到 HCFU。 四 ． 新一代具 有靶向性的氟尿嘧啶衍生药物 —— 卡培他滨 卡培他滨 (商品名希罗达 ) 由瑞士罗氏制药公司开发 .于 1998 年4 月首先在美国上市 .是迄今为止唯一经 FDA 批准的口服氟尿嘧啶药物 .也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物 .能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效。 目前已经在美国、加拿大、瑞典和中国等国家上市销售。 希罗达具巧妙的结构设计和独特的活化机制 .成功地提高了其抗肿瘤的特异性。 作为一种肿瘤内激活的口服细胞毒性药物 .希罗达抗肿瘤选择性高 .特异性强 .这与它在体内特有的三步激活机制密切相关。 希罗达口服后经胃肠道 完整地吸收 .经肝脏羧酸酯酶催化代谢为 5脱氧 5氟胞嘧啶核苷 .然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化 .转化为 5′ 脱氧 5氟尿嘧啶 .最后经胸苷磷酸化酶 (TP 该酶在肿瘤组织中浓度较高 )催化转化为 5FU。 卡培他滨及其代谢产物 5′DFCR 和 5′DFUR并不具有细胞杀伤性 .此代谢过程最终产生的 5FU对肿瘤细胞产生选择性细胞毒作用。 经过这独特的三步激活机制最后在到达肿瘤组织后转化为 5FU而发挥细胞毒作用 .因而它对肿瘤具有高度选择性和特异性 .抗肿瘤作用明显增强 .而毒副作用大大减少。 希罗达活化过程中的最 后一个酶 —TP 酶 .是一个与肿瘤相关的血管生成因子；血小板衍化内皮细胞生长因子 .在希罗达选择性的肿瘤本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 19 活性中起关键作用。 TP 酶在大多数实体瘤的肿瘤组织中浓度较高 .尤其在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌中的浓度明显高于正常组织。 正因为这个浓度梯度 5′DFUR 在正常组织中被转化为 5FU的机会就小 .从而减少了 5FU 对正常组织的损伤 .所以希罗达的抗瘤活性高 .全身毒性反应轻。 有研究表明 .TP 酶浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也较高 .TP 酶阳性与肿瘤转移密切相关。 在 TP 酶阳性病例中血行转移病例较多 .提示血管增生与肿 瘤预后密切相关 .Sakamoto 等发现 TP 的过表达与 5FU 前体药物的化学敏感性降低有关。 因此 .许多学者认为 .TP 酶是重要的肿瘤预后因子之一。 据最新研究表明 .分解代谢能间接控制用于合成代谢的氟尿嘧啶的利用度 .也是氟尿嘧啶抗肿瘤活性的重要决定因素。 5FU 分解代谢中有一种很重要的酶 —二氢嘧啶脱氢 (DPD).其在尿嘧啶和胸腺嘧啶以及氟尿嘧啶的分解代谢过程中 .均为酶促反应的限速酶 .将 85%以上临床给予的氟尿嘧啶经过一个完全不可逆的酶促步骤转化为非活性代谢产物。 DPD 富含于胃肠道肝及周围血单核细胞中 .口服吸收时的个体差异可能也归因于胃肠道 DPD 水平的不同。 有研究报道 .DPD 活性正常的患者能迅速清除 7177。 4—13177。 7分钟之间 .且 60%90%以上注射剂量的 5FU 以 fluorolanine 形式排泄 .有1020%的 5FU 以原形从尿中排泄。 相反缺乏 DPD 的患者清除 5FU缓慢 .其半衰期为 159 分钟 .且 90%以上的注射剂量的 5FU 以原形从尿中排泄。 有报道认为 .TP 高表达和高 TP/DPD 值是影响氟尿嘧啶治疗敏感性的重要因素。 因此 .许多学者提出使用 TP/DPD 比值来衡量本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 20 患者对 5FU 类化疗药物的 敏感程度的指标 .从而指导临床用药。 综上所述 .氟尿嘧啶类化疗药物从发现到现在已经取得了长足的进步 .新型药物不断出现 .疗效不断提高 .毒副作用不断下降 .而且服用越来越方便、简单。 实现了众多肿瘤患者在家里口服化疗和安全化疗的愿望。 展望未来 .我们相信在肿瘤的化疗中氟尿嘧啶类药物仍将具有很好的应用前景。 第四节 卡培他滨临床应用研究进展 卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物 .自 2020 年在中国上市以来 .给无数肿瘤患者带来了新的希望。 为加强全球临床经验交流 .共同提高临床肿瘤诊治水平 .2020 年希罗达中国论坛于 2020 年 8 月 8 日至9 日在深圳隆重举行。 本届论坛由中国工程院院士孙燕担任大会主席 .上海罗氏制药有限公司的周平山总经理首先致开幕辞 .复旦大学附属肿瘤医院沈镇宙教授和中国疾病预防控制中心孙新主任分别为大会致辞 .共同回顾了中国肿瘤治疗 50 年来的进展以及卡培他滨在胃肠道肿瘤和乳腺癌中的临床应用历程。 1． 继往开来看氟尿嘧啶类药物发展 中国临床肿瘤学进展 作为我国肿瘤内科的开创者和学科带头人 .孙燕院士回顾了 50 年来中国临床肿瘤学的进展。 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 21 根据我国的统计资料 .近半个世纪以来 .肿瘤在死亡原因的排名已经从 60 年代第 11 位上 升到现在的第 1 位。 孙燕院士特别提到 .我国既有发达国家常见的肿瘤如肺癌和肠癌 .也有发展中国家多见的肿瘤如胃癌 .因此我国肿瘤的预防和治疗策略应以预防为主、中西结合、加强高发区研究、开展基础和临床研究以及多学科综合治疗。 药物治疗将成为肿瘤治疗中不可缺少的重要手段之一。 新药的涌现加速了肿瘤治疗的发展 .2020 年 .WHO 正式定义癌症是可控制的慢性疾病。 以卡培他滨为代表的口服化疗药物也改变了传统的肿瘤治疗模式 .给患者带来更多的生存益处 .提高了患者的生活质量。 孙燕院士在谈到中国肿瘤未来的发展方向时 .特别强调可以将中医 的理念融入分子靶向药物治疗中 .一是 ―同病异治 ‖.二是 ―异病同治 ‖.例如卡培他滨不仅成功用于乳腺癌的治疗 .而且最近已被证实对于胃癌等多种癌症的疗效 .给患者带来更多的希望。 卡培他滨十年回眸 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科刘云鹏教授介绍 .回顾肿瘤药物发展的历史 .新药的出现不断为患者带来新的生存希望。 氟尿嘧啶类药物是肿瘤治疗的最基本药物 .但传统的 5氟尿嘧啶（ 5FU）仍有一些缺点。 自 60 年代初期被批准单药推注用于肿瘤治疗以来 .氟尿嘧啶类药物不断进行改进：一方面临床医生不断用新的药物与 5FU 组合来提 高以 5FU 为基础的联合方案的疗效 .另一方面药物学家为了提高氟尿嘧啶单药的疗效 .而添加生化调节剂 .改变用法本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 22 为持续静脉滴注以及改变剂型和改变结构 .其中改变结构直至出现口服药物是近几年氟尿嘧啶类药物快速发展的重要阶段。 从第一个改变剂型的替加氟开始 .不断改变结构来提高疗效的代表药物是卡培他滨。 卡培他滨是 5FU 的前体药物 .在 TP 酶在内的一系列酶的作用下转变为 、血液和骨髓正常组织中代谢为 5FU 的量较少 .而在多数肿瘤细胞内的浓度更高 .同时该药具有更宽的治疗窗 .即有效的血药浓度的调节范围更大。 荟萃 分析已显示卡培他滨在胃肠道肿瘤领域优于 5FU 的生存优势 .另外 ,其口服给药提高了生活质量。 而另一条氟尿嘧啶类药物的发展途径是以替吉奥为代表 .通过生化调节来提高疗效并降低副作用。 刘教授指出 .替吉奥是复方制剂的改进从而模拟静脉滴注 .而卡培他滨是氟尿嘧啶真正的结构改变 .来提高肿瘤内的药物浓度。 卡培他滨作为新型口服氟尿嘧啶药物 .从 2020 年美国 FDA 和2020 年欧洲药品管理局（ EMEA）批准用于转移性乳腺癌开始 .先后获得英国国家健康与临床优化研究所（ NICE）和美国国立综合癌症网络（ NCCN）权威指南的推荐 .在全 世界范围已有多项大样本研究证明其在胃癌、肠癌以及乳腺癌中具有生存获益。 而在我国 .卡培他滨自 2020 年上市 10 年来 .先后被批准单药和联合治疗转移性乳腺癌、直肠结肠癌的辅助治疗和转移性肠癌的一线治疗 .直至 2020 年被批准用于晚期胃癌的一线治疗。 我们期待 .未来氟尿嘧啶类药物在肿瘤的治疗中有更广阔的应用。 此外 .解放军八一医院秦叔逵教授介绍了卡培他滨在肝、胆、胰肿瘤的化疗进展。 南京医科大学第一附属医院束本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 本文档 由 维维大豆 整理提供 1410007848 23 永前教授则总结了卡培他滨在肺癌、前列腺癌等其他肿瘤治疗中的进展。 2． 东西方结直肠癌治疗进展 西方结直肠癌 治疗进展 英国伦敦芒特弗农（ Mount Vernon）癌症研究中心哈里森（ Harrison）教授回顾了以卡培他滨为基础方案在结直肠癌辅助治疗和晚期一线治疗的循证医学证据 .并介绍了其个人临床经验。 在辅助治疗领域 .XACT 研究显示 .卡培他滨使无病生存（ DFS）期的绝对获益提高了 %.总生存（ OS）期的绝对获益也达到 %.证实卡培他滨的疗效至少与 5FU/亚叶酸钙（ LV）相似 .且经多元分析 .卡培他滨单药在 DFS 和 OS 上更具优势。 从 NO16968 研究安全性数据及与 5FU 联合方案的交叉比较结果来看 .卡培 他滨 +奥沙利铂（ XELOX）的耐受性较好。 在欧洲 .XELOX 方案越来越多地被应用于结直肠癌的辅助治疗。 优劣性检验的 NO16968 研究疗效数据已在2020 年欧洲肿瘤内科学会（ ESMO）会议上公布。 在转移性结直肠癌的治疗上 .NO16966 研究结果显示 .无论如何分组 .联合或不联合贝伐单抗 .XELOX 与 FOLFOX 的 OS 期无差异 .总体3/4 级不良事件发生率相似 .但 XELOX 的血液学毒性较少。 此外 .卡培他滨联合伊立。