化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)内容摘要：

一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定结— 13 — 啊 果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点，并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验， 获得包括前段时间点的完整的试验数据。 根据所有的稳定性信息确定制剂有效期标准的可接受限度。 因为有效期标准的限度是在对贮藏期内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估的基础上确定的，所以有效期标准与放行标准存在一定的差异是合理的。 如，放行标准与有效期标准中抑菌剂含量限度的差异，是在药物研发阶段依据对拟上市的最终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌剂含量与其有效性之间关系的论证结果确定的。 无论放行标准与有效期标准中抑菌剂的含量限度是否相同或不同，均应采用 1批制剂样品进行初步的稳定性试验（增加抑菌剂含量检测），以确认目标有效 期时抑菌剂的功效。 （一）光稳定性试验 制剂应完全暴露进行 光稳定性 试验。 必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。 试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。 可采用任何输出相似于 D65/ID65发射标准的光源，如具有可见 紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。 D65是国际认可的室外日光标准 [ISO 10977(1993)]， ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于 320nm的发射光。 也可将样品同时暴露于冷白 荧光灯 和近紫外灯下。 冷白 荧光灯 应具有ISO10977（ 1993）所规定的类似输出功率。 近紫外荧光灯应具— 14 — 啊 有 320～ 400nm的光谱范围，并在 350～ 370nm有最大发射能量；在 320～ 360nm及 360～ 400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。 至少应采用 1个申报注册批次的样品进行试验。 如果试验结果显示 样品 对光稳定或者不稳定，采用 1个批次的样品进行试验即可；如果 1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试 2个批次的样品进行试验。 有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的直接暴露试验。 有些制剂如输液、皮肤用霜剂 等，还应证明其使用时的光稳定性试验。 研究者可根据制剂的使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。 （二）放置条件 通常，应在一定的放置条件下（在适当的范围内）评估制剂的热稳定性。 必要时，考察制剂对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失。 选择的放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程。 必要时，应对配制或稀释后使用的制剂进行稳定性研究，为说明书 /标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。 申报注册批次在长期试验开始和结束时，均应进行配制和稀释后建议的使用期限的稳定性试验，该试验作为 正式稳定性试验的一部分。 对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂，还应考— 15 — 啊 虑进行低温或冻融试验。 低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于 2～ 8℃ 放置 2天，再在 40℃ 放置 2天，取样检测。 冻融试验的每次循环是先于 20～ 10℃ 放置 2天，再在 40℃ 放置 2天，取样检测。 加速及长期试验的放置条件 研究项目 放置条件 申报数据涵盖的 最短时间 长期试验 25℃ 177。 2℃ /60%RH177。 5%RH或 30℃ 177。 2℃/65%RH177。 5%RH 新制剂 12个月 仿制制剂 6个月 中间试验 30℃ 177。 2℃ /65%RH177。 5%RH 6个月 加速试验 40℃ 177。 2℃ /75%RH177。 5%RH 6个月 加速试验的放置条件为 40℃ 177。 2 ℃ /75%RH177。 5%RH，考察时间为6 个月，检测至少包括初始和末次的 3 个时间点（如 0、 6 月）。 根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如 月，或 2 月。 如在 25℃ 177。 2 ℃ /60%RH177。 5%RH 条件下进行长期试验，当加速试验 6 个月中任何时间点的质量发生了 “显著变化 ”，则应进行中间条件试验。 中间条件为 30℃ 177。 2℃ /65%RH177。 5%RH，建议的考察时间为 12 个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的 4 个时间点（如 0、 12 月）。 制剂质量的 “显著变化 ”定义为： 5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定。 — 16 — 啊 、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、 沉淀或聚集 、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准的规定。 一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现； 另外，对某些剂型， “显著变化 ”还包括： 值 不符合规定； 个剂量单位的溶出度不符合规定。 如长期试验的放置条件为 30℃ 177。 2℃ /65%RH177。 5%RH，则无需进行中间条件试验。 长期试验的 放置条件通常为 25℃ 177。 2℃ /60%RH177。 5%RH 或 30℃177。 2℃ /65%RH177。 5%RH；考察时间点应能确定制剂的稳定性情况。 对建议的有效期至少为 12 个月的制剂，检测频率一般为第一年每 3 个月一次，第二年每 6 个月一次，以后每年一次，直到建议的有效期。 注册申报时，新制剂长期试验应包括至少 3 个注册批次、 12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。 仿 制制剂长期试验应包括至少 3 个注册批次、 6 个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。 （三）非渗透性或半渗透性容器包装的制剂 对采用非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮及溶剂通过的永久屏障。 因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性— 17 — 啊 研究可在任何湿度下进行。 对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性。 失水性试验是将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。 对非水或溶剂型基质的药物，可建立其他可比的方法进行试验，并应说明所建方法的合理性。 研究项目 放置条件 申报数据涵盖的 最短时间 长期试验 25℃ 177。 2℃ /40%RH177。 5%RH或 30℃ 177。 2℃/35%RH177。 5%RH 新制剂 12个月 仿制制剂 6个月 中间试验 30℃ 177。 2℃ / 65%RH177。 5%RH 6个月 加速试验 40℃ 177。 2℃ /不超过（ NMT） 25%RH 6个月 长期试验是在 25℃ 177。 2 ℃ /40%RH177。 5%RH或是在 30℃ 177。 2 ℃/35%RH177。 5%RH条件下进行，由研究者自行决定。 如果以 30℃ 177。 2℃ /35%RH177。 5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。 如果在 25℃ 177。 2℃ /40%RH177。 5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下 6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，以评估 30℃ 温度对质量的影响。 如果在加速试验放置条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于 25℃ /40%RH条件下无明显失水。 采用半渗透性容器包装的制剂，在 40℃ 、不超过 25%RH条— 18 — 啊 件下放置 3个月，失水量与初始值相差 5%，即认为有显著变化。 但对小容量（ ≤1mL）或单剂量包装的制剂，在 40℃ 、不超过25%RH条件下放置 3个月，失水 5%或以上是可以接受的。 另外，也可以采用另一种方法进行下表推荐的参比相对湿度条件下的失水研究（包括长期试验和加速试验）。 即在高湿条件下 进行稳定性试验，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。 具体方法就是通过试验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示，由计算得到的同一温度下不同湿度的失水率之比得出包装容器的渗透因子。 包装容器的渗透因子可由采用该包装的制剂在最差情况下（如：系列浓度中最稀的浓度规格。