辉瑞制药有限公司大连工厂质量管理

辉瑞制药有限公司大连工厂质量管理内容摘要：

计、配料设计、最优设计、响应优化、田口设计““。 根据上述优点，辉瑞公司最终选用了 MINITAB统计软件作为 6 0 项目的通用工具， 进行团体采购，各个工厂的 RFT 和 6 0 项目参加人员均被授权使用该软件。 4． 2 60 管理方法解决问题思路和措施 对于这样复杂的问韪，单靠一个人是无能为力的，工厂组建了一个来自生产部和质 量部包括 6 0 管理黑带及相关绿带的跨部门的职能团队，并由黑带负责团队的工作进展， 黑带大师来指导团队工作。 团队成员采取“头脑风暴”方法制定了项目计划书 (见表 4． 1)，得到工厂管理层 的批准后，送到辉瑞公司生产集团亚太地区 RFT 专责人批准，此项目开始启动。 在项目开展前收集、分析了 A产品在 2020 年的实验数据，查阅了相关的批生产文 件，确认生产／检验过程中没有特殊原因造成偏差，证明了问题的原因存在于生产／检验 系统之中，适合采用 DMAIC 方法来系统地找到原因并加以解决。 4． 2． 1 问题定义 (D) 表 4． 1 6a 项目计划书 按照 DMAIC 流程，首先进行问题定义阶段 (D)，即要确定顾客需求和品质关键要素， 确认并 定义本项目流程中关键项目与过程。 在此阶段，要完成下列工作来明确和限定要解决的具体问题及其范围，以免问题不 明确、或问题过大或范围太宽，造成无从下手。 (1)问题陈述：在 A产品的片剂检验中偶尔地出现崩解度超出趋势或超出标准合 格范围，在稳定性研究中，除了崩解度外，几批产品溶出度也超标。 (2)目标：减少 A产品片剂崩解度，减少偏差，更好地理解生产工艺，提高生产 能力。 (3)项目描述：找到 A产品在片剂检验中崩解度超限的根本原因，并采取正确行 动减少将来出现此类问题。 (4)做出 SIPOC 分析图。 SIPOC 图是 一门最有用而且最常用的用于流程管理和改 进的技术，其优点是能在一张图中展示出一组跨越职能部门界限的活动、可以用一个框 架来勾勒其业务流程、有助于保持“全景”视角。 SIPOC 图的名字来自其 5 个元素的首 字母“„： 供应商 (Supplier)：向流程提供关键信息、材料或其他资源的人或群体： 输入物 (Input)；供应商提供的东西； 根据本项目的具体情况，做出 sIPOC 图 (见图 4． 2)来描述本项目的业务流程，以 使团队成员更深入地明确本项目的范围。 (5)顾客需求 (Voice of Customer， voc)分析，如图 4． 3 所示，顾客需要的是 A产品有合格的片剂崩解度，为此关键品质要素是崩解度要小于 20 分钟，同时溶出度大 于 85％。 4． 2． 2 测量阶段 (M) 完成了问题的定义后，进入测量 (~I)阶段，此时要分析判断片剂崩解度的测量系 统是否可靠，包括检验员、检验仪器及方法是否一致、可靠。 (1)测量系统：测量过程除了与被测量的具体事物有关外，还与使用的测量设备 和仪器、规定的操作程序、必要的辅助设备和软件以及合格的测量人员等因素有关。 所 有这些相关因素组成测量系统。 为了证明质量部的崩解度检验结果真实、可靠，首先 需 要分析测量的重复性和再现性 (Gage Ramp。 R)。 (2)方差分析 (ANOVA)：将因素对质量特性的影响与误差对质量特性的影响加以 区分并做出估计，然后进行比较，以分析、推断哪些因素或哪些因素间的交互作用对质 量特性有显著影响。 图 4． 5 是崩解度测量重复性和再现性 (方差分析 )图。 崩解度测量的重复性和再现性的计算结果见表 4． 3，重复性和再现性占总变差的 3． 1％，其中重复性占 84． 9％，再现性占 15． 1％，而工件间的变差占总变差的 96． 9％，可见 变差主要是由工件本身的不同引起的，测 量误差占的比重 3． 1％很小。 从上面计算结果分析得出结论 a：从测量的重复性和再现性来看， A产品片剂崩 解度检验的测量系统是可靠的，可以用所得到的数据做进一步的分析研究。 从这 2 个图可得出进一步结论 b：从数据测量重复性和再现性来看：不同批次之间 存在偏差，但在批之间偏差不大；和结论 c：从历史统计数据分析：崩解时间与 (硬度、 混料水分和干混料的相对湿度 )之间没有很强的关系。 (2)因果关系图 (鱼骨图 )分析：因果关系图用于系统地寻找产生某种过程缺陷 的各种可能的影响原因，从中寻找质量改进的措施。 因果关系图能把问题的可能的原因 整理为清晰的逻辑组合 [16]。 在绘制因果关系图之前，组织熟悉问题的团队成员针对上 述问题采用“头脑风暴法”寻找可能的原因，尽可能全面地搜集影响因素，然后将其分 门别类并做成如下因果关系示意图 (见图 4． 8)，进行系统的分析。 此图对系统地分析、解 决问题是非常重要的，在做因果关系示意图时可以充分地调动成员贡献其专家意见，定 性分析是下一步定量分析的基础，建立在这个基础上的定量分析往往是可靠的。 从因果关系图得出的结论是：下列 3 项参数被认为是对崩解时间产生影响的主要和 最可能的关键质量特性参数 (从容易实施试验的角度来说 )： d．造粒时间 (湿造粒终点 )：在实际操作中，湿造粒终点是由有经验的操作者手工 检查颗粒来决定的，没有规定的或其它方式来防止在确定终点时的偏差； e．崩解剂的比率：根据经验和查阅文献，加入湿颗粒／干混料的崩解剂的比率对最 终产品 (片剂 )的崩解时间起重要的影响作用； f．硬度影响：无论是历史数据分析还是打片过程的经验均显示在打片过程中有很 大偏差。 因而，这种偏差对崩解度可能造成的影响要进一步考虑。 除了上述 3 个参数外 ，根据生产经验，可能影响崩解度的第二类参数包括： g．干燥时间：由于在最初的生产方法中，干颗粒的相对湿度有一特定的范围，此 参数被认为对所有批次是固定的； h．崩解度测量 (已在测量重复性和再现性中确认 )； i．淀粉糊 (淀粉溶液 )加入比例：虽然这一步骤也是手工完成，加入淀粉溶液的 时间和速率由操作者的经验决定，用于试验时也决定使用同一加入速度。 根据上面陈述的原因，在每一个试验设计中保持第二类参数不变。 4． 2． 4 改进阶段 (I) 改进阶段 (I)要根据上述结论，确定片剂崩解度超标的根本原因，并筛选出最优 方案， 改进现有生产流程。 (i)首先需要记住因果关系图中得出的结论 d 混合时间 (湿造粒终点 )：在实际操作 中，湿造粒的终点是由有经验的操作者手工检查颗粒来决定的，没有规定的或其它方式 来防止在确定终点时的偏差。 湿造粒终点是由测量在湿造粒混合机中电流瞬间增大来决定的。 图 4． 9 是典型的造 粒终点示意图： 同样原理被尝试着应用在 A产品湿造粒过程，但造粒终点电流的增加不可能观察到 (结果在图 4． 10 显示 )，因而达到造粒终点的“时间”被决定用于湿颗粒终点试验中 的测量单位。 分析上述图得出 实验设计的结论： a．加入到淀粉糊制备／终混料的淀粉比率为 K： K 是崩解度的主要影响因素； b．虽然硬度不是一个统计的明显影响因素，因为在打片过程 中硬度值差异很大，此参数被认为是影响崩解度的一个主要因素。 但有一个与分析阶段相矛盾的结论，即从历史数据分析：“硬度和崩解度没有联系”， 但试验结果表明在崩解度和硬度之间有微弱的联系。 与矛盾冲突的原因是：在历史数据中，每 10 个硬度测量值的平均值被记录 (而不 是每个值 )：每 6 片崩解度的最大时间被记录：所以，由于考虑平均值，任何偏差 Sn／ 或实际出现的联系可能没被观察 到。 (3)实验设计总结如下： 生产前 4 批 (方法一 1)：使用 3 个参数 (全因子设计， 8个实验 )：即，硬度、造粒 时间和淀粉比率。 造粒时间不是主要因素并在以后批次试验中保持不变； 后 4 批 (方法一 2)：按照实验设计的结果，当崩解剂 (淀粉 )总量的一半被加入到 最终干混料时，淀粉比率被发现有正面影响。 除了本实验设计的结果，还通过与其它生产本产品工厂做的基础研究进行比较，决 定后 4 批产品的生产按照埃及工厂得到的改进结果，即通过向最终干混料而不是湿颗粒 中填加其它崩解剂，不同生产工艺流程图见图 4． 15。