手性药物chiraldrugs

手性药物chiraldrugs内容摘要：

抗凝药华法林（ Warfarin）的 S()对映体的体外抗凝活性，为其 R(+)对映体的 6～ 8倍，但体内抗凝活性仅为 2～ 5倍，这是由于 S()对映体 蛋白结合率较 R(+)对映体 高。 O OO HC H 3O苯丙香豆素（ Phenprocoumon） • 优映体是 S()对映体（ ER=2） • 经 13种哺乳动物血浆研究，有 6种包括人的血浆蛋白结合是 R(+) S()，有 4种是 S() R(+)，有 3种无立体选择性。 O OO HC H 3苯二氮卓类 • 苯二氮卓类的结合显示出 S立体化学优先。 • S奥沙西泮琥珀酸酯（ SOxazepam succinate）比其对映体的结合能力强 40倍。 • 采用白蛋白－凝胶柱可分离 S托非索泮（ STofisopam）的 P和 M构象，但 R对映体的两种构象无法分离。 NHNC lOHO C O C H 2 C H 2 C O 2 HNNH 3 C OC H 3H 3 C OO C H 3C 2 H 5H 3 C O色氨酸（ Tryptophan） • 色氨酸和其他吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应， L色氨酸与人和牛血清白蛋白的结合要比 D色氨酸大 100倍。 NHC O 2 HN H 21酸性糖蛋白结合 • 1酸性糖蛋白 的血清含量只有白蛋白的 3％，作用较小。 但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合的药物具有重要意义。 • 与 1酸性糖蛋白结合的药物种类较多，并能呈现立体选择性。 • 有些药物可同时与血清白蛋白和 1酸性糖蛋白发生程度不同的结合。 S普萘洛尔（ S Propranolol） • (S)普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体 • 1酸性糖蛋白对 (R)普萘洛尔的结合 (S)异构体 • 血清白蛋白对 (R)普萘洛尔的结合 (S)异构体 • 1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白 • 中国人与高加索人血浆 1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高 O NHO HC H 3C H 3血浆蛋白的结合作用 • 血浆结合也会影响药物的代谢转化。 只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低。 • 血浆结合还会影响肾脏清除作用。 肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比。 对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性。 组织结合作用 • 手性药物与组织结合的立体选择性在一定程度上是由于血浆蛋白结合的立体选择性所致。 例如 S布洛芬（优映体）分布在关节滑液的浓度高于 R型对映体，是因为在血浆内游离的 S布洛芬浓度较高。 反之，脂肪细胞却优先摄取 R布洛芬。 ( S )O HOC H 3H组织结合作用 • 特定组织对某种对映体具有选择性结合作用。 例如S亚叶酸（ Folinic acid ）向癌细胞中的浓集程度高于非天然的 R亚叶酸。 NNHNHNOH 2 NNHNHOOO HHOO HC H O 手性药物的代谢作用 • 体内代谢过程有两个功能：一是帮助生成新的细胞构造物质，二是产生化学分子以有助于其功能发挥和降解与消除体内废物与毒性物质。 • 细胞色素 P450（ CYP）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物。 • 药物代谢酶对药物的生物转化在 I相和 II相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等。 手性代谢的类型 1. 两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为 底物立体选择性。 2. 非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性。 3. 手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为 底物产物立体选择性。 底物的立体选择性 1) 手性药物的两个对映体分子的原子或基团在空间的不同取向，导致酶的活性中心易于识别、匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该异构体的代谢反应速率高，呈优势代谢，与其对映体的差异一般为 2～ 5倍。 2) 若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转化的选择性较低。 3) 手性药物的代谢位点若未发生在手性中心上，则原有手性中心仍保持不变。 底物的立体选择性 HNC H 3C H 3NHC H 3ON H 2C H 3( R )C H 3NHC H 3OHNC H 3( S )C H 3NHC H 3Oa m i d a s e+H O+R S P r i l o c a i n e丙 胺 卡 因+H 3 C ON + ( C H 3 ) 3O C H 3R S M e t h a c h o l i n e醋 甲 胆 碱a c e t y l c h o l i n e s t e r a s eH 3 C O ( R )N + ( C H 3 ) 3O C H 3H 3 C H O ( S )N + ( C H 3 ) 3O C H 3O H +底物的立体选择性 4) 在代谢过程中往往有多个酶系参与同一药物的生物转化，催化不同的反应，导致立体选择性的程度不同。 例如 Propranolol 萘环 4－羟化 R(+)优先 侧链的氧化脱胺 R(+)优先 O NHO HC H 3C H 3*直接葡萄糖醛酸化 S()优先 底物的立体选择性 5) 对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药美芬妥因（ Mephenytoin）的 R和 S构型生成不同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素P450的多态性所致。 H NNOC H3OC2H5S 异 构 体R 异 构 体H NNOC H3OH NN HOOC2H5C2H5H O抗凝血药华法林（ Warfarin） S 异 构 体R 异 构 体O OO H C H3OO OO H C H3OHO OO H C H3OHH OH OO OO H C H3HH O H+产物的立体选择性 非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。 例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，为 S构型，该酮基为 前手性中心。 NO HC lOFNO HC lFHH O酮 还 原 酶产物的立体选择性 NNC lONNC lOHO Ho x i d a s eC H3D i a z e p a mC H3S ( ) N M e t h y l o x a z e p a mH OH ON H2D o p a m i n ed o p a m i n e h y d r o x y l a s eH OH O( R )N H2O HR ( ) N o r e p i n e p h r i n e当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重要意义。 底物和产物对映体选择性 H OH ON H2R S  M e t h y l d o p a m i n ed o p a m i n e h y d r o x y l a s eH OH O( R ) ( S )N H2O H1 R 2 S ( )  M e t h y l n o r e p i n e p h r i n eC H3C H3H OH O( R )N H2C H3+2 R ( )。