化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则

化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则内容摘要：

艺，为药物 进一步研发 提供符合要求的原料药。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐 获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 （三）原料药制备研究的基本内容 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 . 5u. 指导原则编号：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 工艺的选择 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 药物制备工艺选择的目的是通过对拟 研发 的目标化合物进行文献调研， 了解和认识 该化合物的国内外研究情况 和 知识产权状况，设计或选择合理的 制备路线。 对所采用的工艺 进行 初步的评 估 ，也为药物的 技术 评价提供依据。 化学药物原料药 制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH2 1化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 对于新的 合成 化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及 反应条件、 反应的后处理、环保要求等因素，确定合理的合 成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析，确定适宜的合成方法。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ww. . 指导原则编号：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 对于通过微生物发酵或从动、植物中提取获得的原料药，经对原 材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保 要求 等，确定一条产品质量可控、收率较高的工艺路线。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 . 5u. 指导原则编号：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 对于结构已知的药物，通过文献调研，对有关该 药物制备的研究情况 进行全面的了解 ； 对所选择的路线从收率、成本、 “三废 ”处理、起始原料是否易得、是否适合工业化生产等方面进行综合分析 比较 ，选择合理的合成路线。 若为创新路线， 应 与文献报道路线 进行 比较。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ww. 5u. ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体 暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 4 起始原料 和 试剂的要求 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 . 5u. 指导原则编号：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料 和 试剂的质量 是原料 药制备研究工作的基础， 直接关系到终产品的质量 和 工艺的稳定， 可 为质量研究提供有关的杂质信息 ， 也涉及到工业生产中的劳动保护 和安全生产 问题。 因此 ，应 对起始原料和试剂提出一定的要求。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛 采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据 制备 工艺的要求建立内控标准。 对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法 ； 对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料 药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 试剂和 溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂 ， 避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明， 以 利于在生产过程中 对其 进行控制，有利于劳动保护。 有机溶剂选择的详细内容 参见《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则 》。 化学药物原料药制备和结构确证研 究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 内控标准： 由于制备原料药所用的 起始原料、试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与 了 反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制 定相应的内控标准。 一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂 应 制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获 金瘩俄贾苛匆纸挨搭 一般内控标准应重点考虑以下几个方面：（ 1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；（ 2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；（ 3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；（ 4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求， 5 如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物， 需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求；（ 5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应 对其精制方法进行研究， 以 利于对工艺和终产品的质量 进行控制。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 通常，在工艺稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相对稳定。 化学药物原料 药制备和结构确证研究的技术指导原则 . 5u. 指导原则编号：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 工艺数据的积累 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化 学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺 反复 进行试验 和 优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺。 在这个重复完善的过程中，积累充足的实验数据对判断工艺的可行性具有重要意义，同时也为质量研究提供有 关信息。 因此，在药物研发过程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，尽可能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的分析，作出合理的结论。 充分的数据报告也将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价。 需要说明的是，数据的积累贯穿 于 药物研发的整个过程。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞 炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 工艺数据报告 应包括 对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点。 工艺数据报告一般分为临床研究和生产两个阶段，可采用表格的形式进行汇总，参考式样见附件。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 中间体的研究及质量控制 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH2 1化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○ 四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原 则1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分，对稳定原料药制备工艺具有重要意义，为原料药的质量研究提供重要信息，也可以为结构确证研究提供重要依据（ 参 见 《 原料药结构确证研究的技术指导原则 》 ）。 6 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH2 1化学药物原料药制备和结构确证研究的 技术指导原则二 ○○ 四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 一般来说，由于关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制 十分重要。 对于新结构中间体，由于没有文献报道，其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。 对于一般中间体的要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。 有时，因终产品结构确证研究的需要， 有必要对已知结构中间体的结构进行研究。 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 需要说明的是，中间体的质量控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。 化学药物原 料药制备和结构确证研究的技术指导原则 ：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄散弹勋谬臃措肥垂褂体暂袒旋踪学沼筐阶鉴胚醛采矩撬憾朱至掐获金瘩俄贾苛匆纸挨搭 新结构的中间体 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 . 5u. 指导原则编号：【 H】 GPH21化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二 ○○四年十一月目 录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 1（一截淄及募貉楞炭酝选瞧尾误翱汉吠禁鞘趁潍躇释鹃幽贸睫澄。