抗肿瘤药卡培他滨技术及市场调研报告

抗肿瘤药卡培他滨技术及市场调研报告内容摘要：

销售。 希罗达具巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。 作为一种肿瘤内激活的口服细胞毒性药物，希罗达抗肿瘤选择性高，特异性强，这与它在体内特有的三步激活机制密切相关。 希罗达口服后经胃肠道完整地吸收，经肝脏羧酸酯酶催化代谢为 5脱氧 5氟胞嘧啶核苷，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化，转化为 5′ 脱氧 5氟尿嘧啶，最后经胸苷 磷酸化酶 (TP 该酶在肿瘤组织中浓度较高 )催化转化为 5FU。 卡培他滨及其代谢产物 5′DFCR 和 5′ DFUR 并不具有细胞杀伤性，此代谢过程最终产生的 5FU对肿瘤细胞产生选择性细胞毒作用。 经过这独特的三步激活机制最后在到达肿瘤组织后转化为 5FU 而发挥细胞毒作用，因而它对肿瘤具有高度选择性和特异性，抗肿瘤作用明显增强，而毒副作用大大减少。 希罗达活化过程中的最后一个酶 — TP 酶，是一个与肿瘤相关的血管生成因子；血小板衍化内皮细胞生长因子，在希罗达选择性的肿瘤活性中起关键作用。 TP酶在大多数实体瘤的肿瘤组 织中浓度较高，尤其在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌中的浓度明显高于正常组织。 正因为这个浓度梯度 5′ DFUR 在正常组织中被转化为 5FU 的机会就小，从而减少了 5FU 对正常组织的损伤，所以希罗达的抗瘤活性高，全身毒性反应轻。 有研究表明， TP 酶浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也较高， TP 酶阳性与肿瘤转移密切相关。 在 TP 酶阳性病例中血行转移病例较多，提示血管增生与肿瘤预后密切相关， Sakamoto 等发现 TP 的过表达与 5FU 前体药物的化学敏感性降低有关。 因此，许多学者认为， TP 酶是重要的肿瘤预后因子之一。 据最新研究表明，分解代谢能间接控制用于合成代谢的氟尿嘧啶的利用度，也是氟尿嘧啶抗肿瘤活性的重要决定因素。 5FU 分解代谢中有一种很重要的酶— 二氢嘧啶脱氢 (DPD)，其在尿嘧啶和胸腺嘧啶以及氟尿嘧啶的分解代谢过程中，均为酶促反应的限速酶，将 85%以上临床给予的氟尿嘧啶经过一个完全不可逆的酶促步骤转化为非活性代谢产物。 DPD 富含于胃肠道肝及周围血单核细胞中，口服吸收时的个体差异可能也归因于胃肠道 DPD 水平的不同。 有研究报道， DPD 活性正常的患者能迅速清除 5FU，其半衰期波动在 7177。 4— 13177。 7 分钟之间，且60%90%以上注射剂量的 5FU 以 fluorolanine 形式排泄，有 1020%的 5FU以原形从尿中排泄。 相反缺乏 DPD 的患者清除 5FU缓慢，其半衰期为 159 分钟，且 90%以上的注射剂量的 5FU 以原形从尿中排泄。 有报道认为， TP 高表达和高TP/DPD 值是影响氟尿嘧啶治疗敏感性的重要因素。 因此，许多学者提出使用TP/DPD 比值来衡量患者对 5FU 类化疗药物的敏感程度的指标，从而指导临床用药。 综上所述，氟尿嘧啶类化疗药物从发现到现在已经取得了长足的进步，新型药物不断出现，疗效不断提高，毒副作用不断下 降，而且服用越来越方便、简单。 实现了众多肿瘤患者在家里口服化疗和安全化疗的愿望。 展望未来，我们相信在肿瘤的化疗中氟尿嘧啶类药物仍将具有很好的应用前景。 第四节 卡培他滨临床应用研究进展 卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物，自 2020 年在中国上市以来，给无数肿瘤患者带来了新的希望。 为加强全球临床经验交流，共同提高临床肿瘤诊治水平， 2020 年希罗达中国论坛于 2020 年 8月 8日至 9日在深圳隆重举行。 本届论坛由中国工程院院士孙燕担任大会主席，上海罗氏制药有限公司的周平山总经理首先致开幕辞，复旦大学附属肿瘤医院沈 镇宙教授和中国疾病预防控制中心孙新主任分别为大会致辞，共同回顾了中国肿瘤治疗 50 年来的进展以及卡培他滨在胃肠道肿瘤和乳腺癌中的临床应用历程。 1．继往开来看氟尿嘧啶类药物发展 中国临床肿瘤学进展 作为我国肿瘤内科的开创者和学科带头人，孙燕院士回顾了 50 年来中国临床肿瘤学的进展。 根据我国的统计资料，近半个世纪以来，肿瘤在死亡原因的排名已经从 60年代第 11位上升到现在的第 1位。 孙燕院士特别提到，我国既有发达国家常见的肿瘤如肺癌和肠癌，也有发展中国家多见的肿瘤如胃癌，因此我国肿瘤的预防和治疗策略应以预防 为主、中西结合、加强高发区研究、开展基础和临床研究以及多学科综合治疗。 药物治疗将成为肿瘤治疗中不可缺少的重要手段之一。 新药的涌现加速了肿瘤治疗的发展， 2020 年， WHO 正式定义癌症是可控制的慢性疾病。 以卡培他滨为代表的口服化疗药物也改变了传统的肿瘤治疗模式，给患者带来更多的生存益处，提高了患者的生活质量。 孙燕院士在谈到中国肿瘤未来的发展方向时，特别强调可以将中医的理念融入分子靶向药物治疗中，一是“同病异治”，二是“异病同治”，例如卡培他滨不仅成功用于乳腺癌的治疗，而且最近已被证实对于胃癌等多种癌症的疗效 ，给患者带来更多的希望。 卡培他滨十年回眸 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科刘云鹏教授介绍，回顾肿瘤药物发展的历史，新药的出现不断为患者带来新的生存希望。 氟尿嘧啶类药物是肿瘤治疗的最基本药物，但传统的 5氟尿嘧啶（ 5FU）仍有一些缺点。 自 60 年代初期被批准单药推注用于肿瘤治疗以来，氟尿嘧啶类药物不断进行改进：一方面临床医生不断用新的药物与 5FU 组合来提高以 5FU为基础的联合方案的疗效，另一方面药物学家为了提高氟尿嘧啶单药的疗效，而添加生化调节剂，改变用法为持续静脉滴注以及改变剂型和改变结构， 其中改变结构直至出现口服药物是近几年氟尿嘧啶类药物快速发展的重要阶段。 从第一个改变剂型的替加氟开始，不断改变结构来提高疗效的代表药物是卡培他滨。 卡培他滨是 5FU 的前体药物，在 TP 酶在内的一系列酶的作用下转变为5FU，在肠黏膜、血液和骨髓正常组织中代谢为 5FU 的量较少，而在多数肿瘤细胞内的浓度更高，同时该药具有更宽的治疗窗，即有效的血药浓度的调节范围更大。 荟萃分析已显示卡培他滨在胃肠道肿瘤领域优于 5FU 的生存优势，另外 ,其口服给药提高了生活质量。 而另一条氟尿嘧啶类药物的发展途径是以替吉奥为代表，通过 生化调节来提高疗效并降低副作用。 刘教授指出，替吉奥是复方制剂的改进从而模拟静脉滴注，而卡培他滨是氟尿嘧啶真正的结构改变，来提高肿瘤内的药物浓度。 卡培他滨作为新型口服氟尿嘧啶药物，从 2020 年美国 FDA 和 2020 年欧洲药品管理局（ EMEA）批准用于转移性乳腺癌开始，先后获得英国国家健康与临床优化研究所（ NICE）和美国国立综合癌症网络（ NCCN）权威指南的推荐，在全世界范围已有多项大样本研究证明其在胃癌、肠癌以及乳腺癌中具有生存获益。 而在我国，卡培他滨自 2020 年上市 10 年来，先后被批准单药和联合治疗转移性 乳腺癌、直肠结肠癌的辅助治疗和转移性肠癌的一线治疗，直至 2020 年被批准用于晚期胃癌的一线治疗。 我们期待，未来氟尿嘧啶类药物在肿瘤的治疗中有更广阔的应用。 此外，解放军八一医院秦叔逵教授介绍了卡培他滨在肝、胆、胰肿瘤的化疗进展。 南京医科大学第一附属医院束永前教授则总结了卡培他滨在肺癌、前列腺癌等其他肿瘤治疗中的进展。 2． 东西方结直肠癌治疗进展 西方结直肠癌治疗进展 英国伦敦芒特弗农（ Mount Vernon）癌症研究中心哈里森（ Harrison）教授回顾了以卡培他滨为基础方案在结直肠癌辅助治疗和晚 期一线治疗的循证医学证据，并介绍了其个人临床经验。 在辅助治疗领域， XACT 研究显示，卡培他滨使无病生存（ DFS）期的绝对获益提高了 %，总生存（ OS）期的绝对获益也达到 %，证实卡培他滨的疗效至少与 5FU/亚叶酸钙（ LV）相似，且经多元分析，卡培他滨单药在 DFS 和 OS上更具优势。 从 NO16968 研究安全性数据及与 5FU联合方案的交叉比较结果来看，卡培他滨 +奥沙利铂（ XELOX）的耐受性较好。 在欧洲， XELOX 方案越来越多地被应用于结直肠癌的辅助治疗。 优劣性检验的 NO16968研究疗效数据已在 2020年欧洲肿瘤内科学会（ ESMO）会议上公布。 在转移性结直肠癌的治疗上， NO16966 研究结果显示，无论如何分组，联合或不联合贝伐单抗， XELOX 与 FOLFOX 的 OS 期无差异，总体 3/4 级不良事件发生率相似，但 XELOX 的血液学毒性较少。 此外，卡培他滨联合伊立替康也是近来研究的热点。 法国 ACCORD13 研究比较了卡培他滨 +伊立替康（ XELIRI）或 FOLFIRI联合贝伐单抗对转移性结直肠癌的疗效，无论 PFS 还是 OS均无显著性差异。 而且患者对 XELIRI 方案的耐受性较好， 3级腹泻的发生率为 12%，与德国 AIO 研究中的腹泻发生率相似。 Harrison 教授认为，在辅助治疗中，对高危Ⅱ期（ Dukes B）结直肠癌应首选卡培他滨单药或每周给药的 5FU 方案，而对Ⅲ期（ Dukes C）患者应综合考虑卡培他滨单药或 XELOX。 对于转移性结直肠癌，也应结合患者的一般情况、年龄、合并转移灶情况选择卡培他滨单药或使用 XELOX、 XELIRI 等联合方案。 我国结直肠癌治疗：从传统到多学科 复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授从外科医师的角度指出，结直肠癌的治疗应从以外科为主逐渐转变为多学科综合治疗。 结直肠癌是我国的常见肿 瘤，早期诊断率较低，死亡率与欧美国家相比更有差距，其原因涉及到医生、患者、医疗条件、经济状况等多种因素。 结直肠癌防治之路任重道远。 外科治疗是结直肠癌的主要治疗手段。 从 1956 年到 1985 年，我国与国际治疗水平相当， 5 年生存率相差不大，但此后结直肠癌治疗开始引入手术治疗以外的其他综合治疗方法（如化疗、放疗、放化疗等），我国与国际的差距增大，尤其在Ⅱ期、Ⅲ期患者中更明显。 因此综合治疗势在必行。 外科是治疗的基础，只能减少创伤、改善生活质量、提高手术安全性，而改善生存主要还是要靠多学科综合治疗。 所谓综合治疗是根 据患者身心状态、肿瘤部位、病理类型、侵犯范围和发展趋势，结合细胞、分子生物学改变，有计划、合理地应用现有治疗手段，以最适当的经济费用取得最好疗效，最大限度改善患者生活质量和生存期，并强调治疗计划前瞻性、规范化、个体化的概念。 如在直肠癌辅助治疗中，要加强剂量的规范，如卡培他滨剂量要根据 NCCN 指南的推荐来给予。 大会主席北京肿瘤医院顾晋教授在点评时谈到，总体来说，结直肠癌是威胁世界的疾病。 在我国，结直肠癌的治疗方法也从非专科化向专科化转化，从外科为主治疗走向综合治疗，在专科医院和部分大型医院，多学科综合治疗团 队（ MDT）模式已经形成，定期、定时、固定的专家团队对结直肠癌的综合治疗进行讨论，已经成为一些医院的常规模式。 综合治疗关键在于多学科队伍的建设和规范化运作，以尽快与国际接轨。 3． 渐行渐近 — 东西方胃癌化疗的标准化进程 从澳洲标准看西方胃癌治疗发展 澳大利亚奥斯汀（ Austin）医院特巴特（ Tebbutt）教授作为多项大型研究如 REAL ATTAX 等的参与者和设计者，从澳洲治疗标准的西方角度综述了进展期胃癌一线治疗及早期胃癌辅助治疗的标准化进程。 在澳洲，表柔比星 +顺铂 +5FU（ ECF）是治疗 进展期胃癌的标准三联方案。 REAL2 研究显示，卡培他滨、奥沙利铂分别非劣效于 5FU 和顺铂，表柔比星 +奥沙利铂 +卡培他滨（ EOX）治疗后的 OS 期达 个月，显著优于 ECF。 在 ML17032试验中，卡培他滨联合顺铂（ XP）非劣效于 5FU 联合顺铂（ FP）。 对 REAL2和ML17032 的荟萃分析显示，卡培他滨优于 5FU，已成为进展期胃癌的基本药物。 在澳洲， EOX 已成为进展期胃癌治疗新标准。 Tebbutt 教授认为，另一口服氟尿嘧啶制剂 — 替吉奥复方制剂主要是通过替加氟转换为 5FU 发挥作用。 由于细胞色素 P450 2A6 基因在亚洲人和高加索人中具有不同的多态现象，导致替加氟转化为 5FU 的活化率不同，因此全球替吉奥剂量尚不统一，尤其在西方人群中毒性较大。 在最近公布的 FLAGS 研究中，替吉奥联合顺铂与 5FU 联合顺铂的 OS和无进展生存（ PFS）相似，未达到优效性检验指标。 而卡培他滨在荟萃分析中被证实疗效优于 5FU。 2020 年美国临床肿瘤学会（ ASCO）年会上公布的 ToGA 研究首次证实靶向药物曲妥珠单抗用于进展期胃癌有生存益处。 Tebbutt 教授特别强调在该研究中，87%的医师选择 XP 方案作为常规化疗方案。 虽然在亚洲进行的研究显示，替吉奥单药辅助治疗胃癌可提高 3年生存率，但 Tebbutt 教授指出，研究仅纳入了日本人群，而该药对西方人群的疗效尚缺乏大型研究的支持。 MAGIC 研究显示，对可切除胃、低位食道癌，围手术期化疗可显著改善 PFS 和 OS，因此目前在欧洲，围手术期化疗成为标准治疗模式。 中国胃癌治疗：百家争鸣与东西合璧 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授形象地采用“百家争鸣”和“东西合璧”来概括中国胃癌治疗情况。 我国是胃癌的高发国家，无论从上海市还是中山大学附属肿瘤医院的统计资料来看，Ⅲ期、Ⅳ期患者比例超 过 70%。 治疗呈现多种方案并存、百家争鸣的状态，随着多学科融合、国际交流的频繁，治疗方案趋于统一。 老一代胃癌药物以 5－ FU、顺铂、卡铂、蒽环类为代表，以卡。