乙肝人生手册1-21全完整版

乙肝人生手册1-21全完整版内容摘要：

始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平。 (5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。 (三 ) 干扰素的不良反应及其处理 [51] 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射 IFN或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。 主要表现为外 周血白细胞 (中性粒细胞 ) 和血小板减少。 如中性粒细胞绝对计数 ≤ 109/L 和 (或 )血小板 50 109/L，应降低 IFNα剂量。 1~2 周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。 如中性粒细胞绝对计数 ≤ 109/L 和 (或 )血小板 30 9 109/L，则应停药。 对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GMCSF) 治疗 (Ⅲ )。 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。 对症状严重者，应及时停用 IFN 会同神经精神科医师进一步诊治。 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进 )、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等 )、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等 )、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。 (四 ) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证 包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症 )、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒 /吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 109/L 和 (或 )血小板计数 50 109/L 51 mol/L(特别是以间接胆红素为主者。 ) 十二、核苷 (酸 )类似物治疗 (一 )目前已应用于临床的抗 HBV 核苷 (酸 )类似物药物有 5 种，我国已上市 4 种。 1. 拉米夫定 (lamivudine， LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明，每日 1 次口服 100 mg 拉米夫定可明显抑制 HBV DNA 水平。 HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗 4 和 5 年时分别为16%、 17%、 23%、 28%和 35%[60]。 治疗前 ALT 水平较高者，其 HBeAg 血清学转换率较高[6164]。 随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗 3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率 [65, 66]。 失代偿期肝硬化患者经拉米 夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期 [6769]。 国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好 [70, 71]。 我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性 [72]。 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。 随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第 4 年分别为 14%、 38%、 49%和 66%)[60, 72, 73]。 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明， HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 口服阿德福韦酯可明显抑制 HBV DNA 复制 [74, 75]、 促进 ALT 复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化 [76]。 对 HBeAg 10 阳性患者治疗 3 年时， HBV DNA1000 拷贝 /mL 者分别为 28%、 45%和 56%， HBeAg血清学转换率分别为 12%、 29%和 43%。 耐药率分别为 0%、 %和 %[76]。 对 HBeAg 阴性患者治疗 5 年， HBV DNA1000 拷贝 /mL 者为 67%、 ALT 复常率为 69%。 治疗 4 年、 5 年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为 83%和 73%。 治疗 5 年时患者的累积 耐药基因突变发生率为 29%、病毒学耐药发生率为 20%、临床耐药发生率为 11%。 轻度肌酐升高者为 3%[7779]。 阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制 HBV DNA、促进 ALT 复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低 [8082]。 多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效 [8386]。 (entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明，对于 HBeAg 阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦 治疗 48周时 HBV DNA 下降至 300 拷贝 /mL 以下者为 67%、 ALT 复常者为 68%、有肝组织学改善者为 72%，均优于接受拉米夫定治疗者。 但两组 HBeAg 血清转换率相似 (21%和 18%)[87]。 对于 HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗 48周时 HBV DNA下降至 PCR检测水平以下者为 90%、ALT 复常率为 78%、肝组织学改善率为 70% [88]。 长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的 HBVDNA 抑制效果[89]。 日本一项研究显示恩替卡韦 3 年累积耐药率为 %~%[90]。 研 究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日 亦能抑制 HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高 [91]，故不宜再提倡。 我国的临床试验结果与以上报道基本相似 [92, 93]。 (telbivudine， LdT) 一项为期 2 年的全球多中心临床试验表明 [94, 95]， HBeAg 阳性患者治疗 52 周时，替比夫定组 HBV DNA 下降至 PCR 法检测水平以下者为 %、 ALT 复常率为 %、耐药发生率为 %、肝组织学应答率为 %，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg 血清转换率 (%)与后者相似。 HBeAg 阴性患者治疗 52 周时，其 HBV DNA 抑制、 ALT 复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。 治疗 2 年时，其总体疗效 (除 HBeAg 消失及血清转换率外 )和耐药发生率亦优于拉米夫定组 [94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定 [96]。 国内外临床研究提示，基线 HBV DNA109 拷贝 /mL 及 ALT2ULN 的 HBeAg 阳性患者，或 HBV DNA107 拷贝 /mL 的 HBeAg 阴性患者，经替比夫定治 疗 24 周时如达到 HBVDNA﹤ 300 拷贝 /mL，治疗到 1 年、 2 年时有更好的疗效和较低的耐药发生率 [97, 98]。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗 52 周和 104 周时发生 34 级肌酸激酶 (CK)升高者为分别 % 和 %，而拉米夫定组分别为 %和 %[94, 95]。 5. 替诺福韦酯 (tenofovir disoproxil fumarate， TDF) 11 TDF 与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日 300mg。 本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中， TDF 或 ADV 治疗 HBeAg 阳性患者 HBVDNA400 拷贝 /mL 者分别为 76%和 13%， ALT 复常率分别为 68%和 54%。 对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 48 周时 HBVDNA400 拷贝 /mL者分别为 93%和 63%。 该研究显示抑制 HBV 的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变 [99]。 持续应用替诺福韦酯治疗 3 年时， 72%的HBeAg 阳性患者和 87% HBeAg 阴性患者血清 HBVDNA400 拷贝 /mL，亦未发现耐药变异[100]。 (二 )核苷 (酸 )类似物治 疗的相关问题 : (2)生化学指标，主要有 ALT、 AST、胆红素、白蛋白等。 (2)病毒学标志，主要有 HBV DNA 和 HBeAg、抗 HBe。 (3)根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。 如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。 : (1)生化学指标，治疗开始后每月 1 次、连续 3 次，以后随病情改善可每 3 个月 1 次。 (2)病毒学标志，主要包括 HBV DNA 和 HBeAg、抗 HBe，一般治疗开始后 13 个月检测 1 次，以后每 36 个月检测 1 次。 (3)根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。 : 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率 [98, 101]。 国外据此提出了核苷 (酸 )类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念 [102]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据 HBV DNA 监测结果给予优化治疗。 但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。 而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。 4. 密切关注患者治疗依从性问题 : 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。 、罕见不良反应的预防和处理：核苷 (酸 )类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。 建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。 对治疗中出现血肌酐、CK 或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒 等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。 十三、免疫调节治疗 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。 胸腺肽α 1 可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸 ) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α 1 ，每周 2 次，皮下注射，疗程 6 个月 (II3)[103, 104]。 胸腺肽α 1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。 12 十四、中 药及中药制剂治疗 中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。 十五、抗病毒治疗推荐意见 (一 ) 慢性 HBV 携带者和非活动性 HBsAg 携带者 慢性 HBV 携带者暂时不需抗病毒治疗。 但应每 3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用 IFN 或核苷 (酸 ) 类似物治疗 (Ⅱ 2)。 对年龄 40 岁，特别是男性或有 HCC 家族史者，即使 ALT 正常或轻 度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性 HBsAg 携带者一般不需抗病毒治疗，但应每 6 个月进行一次生化、 HBVDNA、AFP 及肝脏超声显像检查。 (二 ) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 IFN 3~5 MU，每周 3 次或隔日 1 次，皮下注射，一般疗程为 6 个月 (I)。 如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至 1 年或更长 [51][(II)。 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程。 如治疗 6 个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 IFNa 2a 180 g，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年 (I)。 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 IFNa 2b ~ g/kg，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年 (I)。 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4. 拉米夫定 100 mg，每日 1 次口服。 在达到 HBV DNA 低于检测下限、 ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少 1 年 (经过至少两次复查，每次间隔 6 个月 )仍保持不变、且总疗程至少已达 2 年者，可考虑停药 [84](II)，但延长疗程可 减少复发。 10 mg，每日 1 次口服。 疗程可参照拉米夫定 [84] (II)。 mg，每日 1 次口服。 疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg，每日 1 次口服。 疗程可参照拉米夫定。 (三 ) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。 最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸 ) 类似物治疗。 13 IFN 剂量用法同前，疗程至少 1 年 (I)。 IFNa2a 180 g，剂量用法同前 ，疗程至少 1 年 (I)。 具体剂量和疗程可根。