近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望_cropped

近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望_cropped内容摘要：

组织蛋白 酶 B 的活性。 [22] 2020 年，我国学者杜为 等 利用 RPHPLC 从栉孔扇贝中分离得 到 4 个分子 量 800 ～ 1 000 Da 的小分子多肽 (PCF)，并对其进行了药理活性测试。 采用地塞米 松 (DEX) 与脾脏和 胸腺淋巴细胞共培养，地塞米 松 (DEX) 会显著降低脾脏和胸腺淋巴 细胞的活性，而扇贝多 肽不仅能显著减轻其对免疫细胞的抑制作用，同时还可以促进免疫细胞活性。 说明扇贝多肽 能减轻 DEX 引起的淋巴细胞抑制，具有保护作用。 从海星的辐神经中提取出一种分子量小 于 5 000 的多肽，具 有 10～ 15 个氨基酸残基， 能够调节卵子或精子的排放。 最近有学者报道，海星的卵细胞胶状物中含有一种精子活化 [21] 肽 (SAP)，能协同作用于精子，诱导顶体反 应。 2020 年 ， Ciasullo 报道了一种瓦努阿图群岛的海 绵 Renieran. sp. 的极性提取物具有免疫 [23] 调节活 性 ，后来发现其中含有一环状三肽化合 物 Renieramide。 这一代谢产物是专利 OF4949 (抗癌制 剂 ) 家族中环肽的合成衍生物。 这篇报道首次描述了从天然产物中分离得到 这种代谢产物，并且利用波谱法和化学方法完成了它的性质鉴定。 Renieramide 有一个十六 元环的骨架，连接一个特殊的联苯二乙醚的侧 链 (天然产物 OF4949 IIV, K13 和 eurypamides 也含有该侧 链 )。 通过 NMR 确定 了 Renieramide 的三维结构模型。 6 海洋肽类毒素 肽类毒 素研究是海洋活性物质研究中发展最迅速的领域之一。 海洋动物肽类毒素作为一 种攻击或防卫的武器，往往含多种神经、心血管和细胞毒素，一般以神经毒素为主。 它们经 分离纯化，具有很强的麻醉、强心，抗癌、抗菌和抗病毒作用，是开发研制用于神经系统、 心血管系统疾病治疗特效药物的重要来源。 海洋生物肽类毒素具有毒性作用强、药效高、作 [24] 用剂量小等特点，而且分子量相对较小，容易通过基因工程技术进行大批量生 产。 目前已 知的肽类毒素 有 40 余种。 [25] Hen 等 从一种夏威夷藻青 菌 Symploca hydnoides 中提取到一种具有很强细胞毒性 的肽 酯 (peptide ester) Malevamide D (1) 和一种已知化合 物 curacin D (5)。 I 的结构是通过 NMR 和高分 辩 MS/MS 来阐明的。 通过 对 I 的酸、碱水解产物进行手 性 HPLC 分析，部分 确定了它的立体化学结构。 Malevamide D (1) 对 P388， A549, HT29 和 MEL28 细胞系均 有细胞毒性， 而 curacin D (5) 的细胞毒性很弱。 Malevamide D (1) 是 isodolastatin H (2) 的类 似物，据报道后者是从海兔中分离出的产率较低的化合物。 源于夏威夷藻青菌 S. hydnoides 的另一种产 物 curacin D (5) 与已知的 dolastatin10 都是 symplostatin1 (3) 的类似物。 [26] 2020 年，刘文 华 等 完成了玫瑰红绿海 葵 (Sagrtia rosea) 触手中的多肽毒素等活性物 质的 cDNA 表达文库的构建，并作出初步的分析研究。 这不仅有利于保存基因资源，还获 3 期 91 于荣敏等：近年来海洋生物活性多肽的研究概况与展望 得了多个全 长 cDNA 克隆。 此研究将为海洋生物功能基因文库的建立提供有价值的资料。 从巴西的被囊动物 —— 海鞘中提取得到了两种细胞毒素：缩酚环 肽 tamandarins A 和 [27] B。 2020 年，由合 成 tamandarin A 的研究人 员 完成了化合 物 tamandarin B 的全合成，并 确定了其化学结构。 另外 ， Co1eman 等也从海 绵 Cymbasteta 属中发现了具细胞毒活性的多 [8] 肽物质，其结构中含有各种甲基、苯基、 叔丁基修饰的氨基 酸。 从腔肠动物红斑指水母 Chironex fleckeri 的触手中提取的毒素，静脉注射可引起红细胞溶解、心动过缓、房室传导 [28] 阻滞和呼吸衰竭等。 这些有毒物质在加热 至 35 ℃ 或被蛋白水解酶作用后失 活。 7 展 望 海洋已成为多肽新药开发的资源宝库 21 世纪的到来和中国加 入 WTO，给我国的经济建设带来了很好的发展机遇。 但更应 该看到，挑战与机遇并存，在某些领 域 (如制药和汽车行业 等 ) 甚至挑战要大于机遇。 在制 药行业，面临的最大问题是如何研制开发具有 我国自主知识产权的创新药物，以及提供有 效、无毒、价廉的药物。 如上所述，在地球上现存 的 300～ 500 万种生物中海洋 占 80 % 以 上，因此，海洋生物物种的多样性及其所含物质的多样性和特异性使海洋药物成为天然药物 的巨大资源宝库，具有极大的开发潜力。 近年来，世界各国的科学家们发现了一大批高效的抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、镇痛 以及作用于心脑血管系统的海洋生物活性物质，其中部分次生代谢产物已进入临床研究阶 段，如抗肿瘤药 物 Didemnin B, Bryostatin 1, Dolastatin 10, 抗炎药 物 Manoalide, Luttarinllolu, 抗病毒药 物 AraA 和影响微循环过程药 物 Latruenlin A, Purealine 等。 我国广大医药科技工作 者在海洋药物的研制中也取得了很好的成果，特别是在海洋天然产物和半合成药物开发方 面，如藻酸双酯 钠 (Propylene glycol alginate Sodium Sulfate, PSS)、海藻碘晶、海星胶代血 浆、甘露醇烟酸酯、微藻硒多糖、抗癌新药“海力特”等的研制开发水平均较高。 随着人类社会的发展、环境的变化以及科学 技术的进步，人类疾病谱已发生明显变 化，各种新老疑难病症正严重威胁着人类的健康和生存。 从海洋生物中获得的许多结构新 颖、活性独特的生物活性物质将为研制全新结构的新药提供宝贵的“源头”化合物。 利用现代生物技术研 究 /生产海洋活性多肽将成为新的研究热点 正如上述，人们已在海洋活性多肽的研究领域取得了很大的成绩，也研制开发成功了某 些新药。 但其研究范围仅局限在海绵、芋螺等少数几种生物体中，绝大多数海洋生物尚没有 被开发利用。 就已研究的海洋活性肽中，大多为海洋环肽，虽然其作用都比较明确，但因其 结构复 杂、活性成分含量低，以及多 含 D 型氨基酸、多种修饰基团、封闭 的 N 末端等特殊 结构，给研制。