新药质量研究的基本要求与注意事项(编辑修改稿)

新药质量研究的基本要求与注意事项(编辑修改稿)内容摘要：

＊。 分离度验证：用粗品、中间体和降解物。 破坏性因素 （光、热、酸、碱、氧化）要全面， 强度要适度。 峰纯度考察：采用二极管阵列检测器，验证分离是否 充分。 相应因子：必要时采用加校正因子的主成分自身对照 法定量 检测波长 有关物质与主要成分结构不同，紫外最大吸收波长和吸收强度不一定相同。 直接采用主成分的最大吸收波长作为有关物质的检测波长不妥。 应对杂质的紫外吸收情况和响应因子进行考察测定，根据测定结果确定检测波长和定量方法。 必要时对短波长检测结果与主成分最大吸收波长处检测结果进行比较，确证结果的可靠性。 全面控制有关物质含量 考察结果尽可能详尽：杂质峰个数、相对保留时间、含量等，稳定性实验前后的变化情况。 制剂辅料峰的扣除方法应明确，且可行。 明确根据实际考察结果，合理制定质量标准： 方法合理：杂质对照品法、主成分自身对照法（加或 不加校正因子） 杂质总量限度要合理、可行。 对重复出现的单一杂质尽量明确归属，合理设定限度。 手性杂质质控原则 研究方法：单用比旋度控制光学纯度是不够的，应采 用手性色谱法或手性衍生物进行严格的考察。 稳定性：要检测手性杂质，考察有无外消旋化发生。 质量标准：应设立合理的比旋度限度。 原则如下： 含量测定方法无立体专署性时需设专属性的手性 杂质检查； 制剂及贮存过程中有外消旋化的需设对映体检查； 有外消旋体或对映体上市的需设立体专署性鉴别。 二、溶出度、释放度 基本概念 溶出度或释放度是指药物在规定的条件下从一定的溶剂中溶出或释放的速度和程度，是口服固体制剂质量研究与控制的一项重要指标。 我国新药研究指导原则要求 ① 水中难溶性药物制成的口服固体制剂、 ② 因制剂处方与工艺造成临床疗效不稳的药物、 ③ 治疗量和中毒剂量相接近的品种应进行溶出度的检测和控制；肠溶制剂和缓控释制剂则应进行释放度检查。 药物在体内的基本情况 半量食物通过胃需 20～ 60分钟； 口服固体制剂在胃中停留时间受多种因素的影响，一般视为约 2小时。 在小肠滞留时间为 ~。 消化道不同部位 pH范围不同。 缓控释制剂、定位释放的制剂释放度试验须充分考虑体内外相关性，合理设定试验方法和标准。 溶出度试验基本原则 方法 一法：转篮法， 900～ 1000ml溶剂， 100 rpm 二法：浆法， 900～ 1000ml溶剂， 50 rpm 三法：小杯法， 100～ 250ml溶剂， 25～ 100rpm 溶剂 首选水、 、缓冲液（ pH3~8)， 必要时可加入适量有机溶剂（醇）或表面活性剂 溶出度试验基本原则 检测 ： UV、 HPLC、衍生化－比色法等 取样： 常释制剂 30～ 45分钟单点取样检测 肠溶制剂：两点取样，酸中 2小时后改用缓冲液 缓控释制剂释放度检查一般不少于三点： 第一点释药约 30％，控制药物有无突释； 第二点释药约 50％，体现制剂的释药特性； 第三点释药 80％以上，控制药物释放完全。 溶出度与崩解时限 ICH： 原料药在 ~（剂量所需溶剂量小于 250ml)，其快速溶出的制剂（在 ,15分钟内溶出大于 80％）一般作崩解时限检查即可。 根据体内外相关性试验建立标准；溶出或释放度限度一般为 X 177。 10％，除非生物等效性支持更宽的范围。 溶出度研究注意事项 合理选择方法、设定条件 注意方法的灵敏度问题 样品溶出行为要全面考察 释药行为要科学合理 合理选择方法、设定条件 不漂浮的制剂一般采用浆法；胶囊剂多用篮法，如用浆法需防止其漂浮。 操作中注意取样点正确，以保证数据可靠。 溶剂用量不宜过少，一、二法溶剂量不宜少于 500ml ，小规格制剂为满足检测灵敏度要求可采用小杯法。 溶剂的选择原则如前所述，在可能的条件下应兼顾经济、环保因素。 加入表面活性剂或有机溶剂浓度不可过高，应经试验筛选并尽量采用较低的浓度。 转速应经筛选确定，不宜过快。 条件设定中注意灵敏度问题 试验条件不宜过强，应能检出不同制剂实际存在的溶出或释放度的差异。 如 HPLC流动相的选择应能将不同组分分离开一样。 样品考察要全面 与国内外上市药品的溶出曲线进行对比考察中应注意：某一种溶剂中溶出曲线相似并不等于两制剂溶出行为完全一致。 应进行全面的对比考察，提供溶剂－时间－溶出量三维溶出曲线图，全面确证试制品与上市药品释药行为一致，以保证生物等效。 样品对比考察要全面 例 1：葡萄糖酸奎尼丁缓释片 原开发厂的产品 BE与仿制厂产品 BO 在－ 磷酸盐缓冲液中溶出相似，但却生物不等效（ BE大于 90％， BO仅 41％）。 后来的研究考察证明两制剂在不同溶剂中溶出曲线不完全相同，在 中溶出明显不同。 Berlex`s Quinaglute Duratabs溶出曲线 Bolar`s 控释片溶出曲线 例 茶碱控释片 Searle公司与 Key公司的茶碱控释片临床应用反映不同，溶出度确有差异：前者受溶剂 pH的影响不大，而后者在 pH6以上溶出明显加。