卡培他滨合成工艺研究

卡培他滨合成工艺研究内容摘要：

4位进行正戊氧羰酰化，最后选择性地脱去 2‘和 3‘位的正戊氧羰酰基得到卡培他宾。 这条路线在合成步骤上比路线二 少一步，但选择性脱去正正戊氧羰酰基有一定难度，而且与路线三有类似的缺陷，即未乙酰化的 5去氧核糖与 5氟胞嘧啶进行 Silyl反应不能保证得到较单一的β构型的产物。 经过以上比较，本文对卡培他宾的合成路线一和路线二进行了工艺考察，其路线如下 路线一 : 路线二： 5 一去氧一 1， 2， 3 一三一 O 一乙酰基一 D 一核糖的合成路线 路线一： The synthetic route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri 一O acetyl一 ribofuranoside 路线一为文 献报道的合成路线 [20]，以 D核糖为起始原料进过缩醛保护、对甲苯磺酰化、碘代、催化氢化脱碘、去保护和乙酰化的六步合成中间体 (5)，这条路线的特点是收率高，是一条经典的 5去氧1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖合成路线，但所用的碘代试剂为，价格较高，致使原料成本居高不下。 路线二： The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O acetyl— D— ribofuranoside 路线二将化合物 (10)与甲基磺酰氯反应后再进 行碘代，再继续路线一中的反应步骤，得到化合物 (5)，但所用的甲基磺酰氯价格昂贵，不如路线一经济，也没有避免昂贵的碘代试剂 ()的使用，所以这条路线也缺乏实际意义，没有对其进行工艺考察。 路线三： The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O acetyl一 D ribofuranoside 路线三是将化合物 (11)与 ，再催化氢化脱溴得到化合物 (13)。 与路线一相比路线三所用溴代试剂 LiBr H2O 比路线一中的 碘代试剂 价格便宜。 从而降低了 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖的合成成本。 本文最终采用了这条路线作为 5去氧一1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖的合成方法并对其进行了优化 路线四： The synthetie route(16) of 5 deoxy 1， 2， 3 tri一 O 一 acetyl一 ribofuranoside 这条路线是在路线三的基础上通过对化合物 (10)的 5 位羟基的直接溴代来缩短反应路以实现收率的提高。 路线五： The synthetic route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O一 acetyl 一 D ribofuranoside 路线五是一条自主设计并合成的路线，与路线三相同，这条路线是将化合物 (11)与 NaCl 反应，再通过脱氯得到化合物 (13)。 将昂贵的 NaI 2H2o 用便宜易得的 NaCl 代替，从而降低 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖的成本。 但由于氯的还原比碘和溴困难，还原试剂价格昂贵，反应条件苛刻，且反应收率不高，最终没有采用这条路线。 路线六 : The synthetie route of 5 deoxy 1， 2， 3 tri O一 aeetyl 一 D ribofuranoside 路线六的设想是想通过化合物 (11)与 NaH 进行交换，直接得到化合物 (13)，实现对 D核糖 5 位的去氧化。 从而缩短反应的步骤，提高收率。 但在实际操作中，所得到的产物为 5 位脱对甲苯磺酰基后的D核糖，与设想相差甚远。 经过以上比较，本文对 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖合成路线一，路线三和路线五进行了工艺考察并对路线四和路线六进行了有益的讨论，路线一，路线三和路线五如 下 : 路线一： 路线三： 路线五： 第三章合成工艺研究 卡培他宾的合成工艺研究 卡培他宾的合成路线据文献报道 [22〕一共有四条，但路线三和路线四显然不够经济，路线一和路线二比较有价值，本文对路线一和路线二进行了工艺研究，研究结果如下 : 路线一首先将 5氟胞嘧啶和氯甲酸正戊脂反应，再以无水四氯化锡为催化剂将其与 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖连接起来，脱乙酰基后得到目标化合物卡培他宾。 这个方法在实施中 5氟胞嘧啶在各种溶剂中的溶解度 都很差，且在与氯甲酸正戊脂反应的过程中所得产物大部分是双酰化的产物即化合 (17)(Mp:81一 84) 试图通过降低温度的方法来减少双酰化产物的比例 (将反应温度降到 20℃ )结果并不理想。 本文采用相转移催化的方法解决了这一问题得到了单一的化合物 (3)，并对其进行了工艺考察。 本文考察了以二氯甲烷， 1， 2二氯乙烷，乙酸乙酷为有机相。 K2CO2， NaHCO3，三乙胺为碱。 TEBA， PEG400 为相转移催化剂的反应的转化率情况，考察结果可见。 由 ， 1， 2二氯乙烷。 K2CO:为碱优于 NaHCO3，三乙胺。 TEBA为相转移催化剂优于 PEG40O。 中实验 2， 5， 8 为完全重复的实验，列入表中有利与对比。 同时剧烈搅拌对于反应十分必要的，它可以直接影响到反应的产率。 尽管如此仍不能把全部的 5— 氟胞嘧啶反应掉，但我们可以通过简单的过滤来将不溶的 5— 氟胞嘧啶回收回来继续套用，转化率可达到 %，收率可达到 %。 在对化合物 (3)进行硅醚化保护时，所用的硅醚化试剂不能过量，否则正戊氧羰酰基会被脱掉，反应后得到的是化合物 (6)，所以应控制硅 醚化试剂用量为 1:。 路线二以无水四氯化锡为催化剂将 5— 氟胞嚓咤和 5去氧 1， 2，3三 O乙酰基 D核糖连接起来，再对 5氟胞嘧啶的氨基正戊氧羰酰化，脱乙酰基后得到目标化合物卡培他宾。 实验中发现在对其氨基正戊氧羰酰化过程中易形成双酰化副产化物，从 TLC 上检测所得比例接近 1:1。 其优势在于 5氟胞嘧啶和 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基D核糖连接起来后的产物可以通过重结晶的方法提纯，但与路线一相比优势不大，最终舍弃 3． 2． 1 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖路线一的合成工艺研究 中间体 1O甲基 2， 3O亚异丙基 D核糖的合成工艺研究 由 D核糖到化合物 (10)的过程并没有像经典的缩醛和缩酮保护那样采用严格的无水条件 (即氯化氢甲醇溶液 )，而采用了普通盐酸产率为84%。 本文考察了不同的酸对于反应的影响 ()。 (TsOH)和盐酸甲醇与普通盐酸相比收率较低，盐酸甲醇由于用量稍大原料在加热的过程中会碳化，而普通盐酸即使过量，反应仍能正常进行，对甲苯磺 酸价格比普通盐酸高，不够经济因此以普通盐酸做催化剂最为合适。 在本论文中将文献 [20〕中的氯仿用较为廉价的二氯甲烷代替，二氯甲烷可以回收套用 10 次以上。 中间体 1O甲基 5去氧 5对甲苯磺酰基 2， 3O亚异丙基 D核糖的合成工艺研究 重结晶采用丙酮 /乙醇、丙酮 /甲醇、丙酮 /水、丙酮 /甲醇 /水这四种混合重结晶溶剂。 对这四种混合重结晶溶剂对收率的影响工艺考察如下 () 丙酮 /水，丙酮 /甲醇，丙酮 /乙醇重结晶的效果依次升高，但产率依次下降，最终本文确定以丙酮 /水 /甲醇作为重结晶溶剂。 我们曾考虑采用二氯甲烷为溶剂，用吡啶、三乙胺作为缚酸剂，但未得到化合物 (11)，经过熔点测定 (Mp:64~66℃ )所得物质与对甲苯磺酰氯的熔点相同，而最终放弃了此路线。 中间体 1O甲基 5去氧 5碘 2， 3O亚异丙基 核糖的合成工艺研究 根据文献报道 [20， 2l]，化合物 (11)与 合物 (12)，我们曾尝试过用乙酸乙酷，丙酮代替丁酮作为溶剂，回流条件下反应，并以 TLc检测反应终点。 其结果如 () 以丙酮为溶剂反应时间是丁酮的四倍，二者收率几乎相同。 但由于丙酮的价格远远低于丁酮，本文中最后采用丙酮作为反应溶剂。 中间体 1O甲基 5去氧 2， 3O亚异丙基 D核糖的合成工艺研究 文献的报道 [20〕为以甲醇， Pd/c 为溶剂为催化剂，三乙胺为缚酸剂对化合物 (12)进行催化氢化。 本文对两种规格 Pd/C以及其用量进行了考察，结果如下 (): 从 5%或 10%的 Pd/C 所得产品的收率几乎相同，二者对产物收率无明显差异，催化剂用量减 半反应无法进行。 反应回收所得的滤饼 Pd/C用蒸馏水洗后回收套用到下次的还原中，结果发现回收的 Pd/C在下一次还原中基本己经失活 . 中间体 5去氧 D核糖的合成工艺研究 脱保护基的方法是用稀盐酸水溶液回流，这一步对于 pH值的要求比较严格，酸度太高，反应时间过长产品都有可能碳化，蒸水的后处理曾试图用甲苯带水的方法但是产品碳化严重。 反应 2h 之后根据文献 [2’〕报道，用阳离子交换树脂将 pH 调到 ，本文采用碳酸氢钠中和的方法，也可以得到最终产品，这一步对 pH 的调节要求比较精确，本文中 采用精密 pH 试纸测量 pH 值。 将水减压蒸干后用少量吡啶带水出去微量水分，由于醋酸酐遇水分解所以这一步要蒸的很干。 中间体 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖的合成工艺研究 根据文献报道 [20]这一步采用吡啶为溶剂，醋酸酐为酰化试剂进行反应，脱保护和乙酰化的中收率可达到 99%，本文按照文献方法的到的粗产品收率和文献报道相同，若想得到纯的 5去氧 1， 2， 3三O乙酰基 D核糖，可以通过蒸馏及多次萃取等后处理除去吡啶，再用异丙醚重结晶的方法得到满意的 效果。 5去氧 1， 2， 3三 O乙酰基 D核糖路线三的合成工艺研究 中间体 1O甲基 5去氧 5溴 2， 3O亚异丙基 D核糖的合成工艺研究 文献 [37]中的方法是用 LiBr H2O为溴代试剂以丙酮为溶剂在100℃下回流反应 2h，即加温加压反应。 或四丁基溴化氨 (TBAB)为溴代试剂在 DMF 中回流 24h。 本文中将丙酮用乙酸乙脂替代以 为溴代试剂进行反应得到了不错的效果。 从 ，以 其收率最高。 同时 NaBr 也能做为溴代试剂进行反应，而且 NaBr比 廉价， NaBr虽。