20xx全国大学生制药工程设计大赛

20xx全国大学生制药工程设计大赛内容摘要：

净 （五） 验证 ，检测手段以及仪表装置等（包括含量测定， pH测定，无菌检测）的可靠性。 ：搅拌速度，可考虑转速可控、确保药品在规定时间内溶解等；温控情况，升、降温速度可控，具有加热和保温功能 ，使物料处于最佳温度；计量校验，定容准确；称重校准，投料准确无误；自旋转清洗，应确保清洁彻底，无死角；夹套（通入蒸汽或冷却水）；机械密封，可靠，确保无污染；容器保温材料：采用耐高温、抗老化、无脱落材料；产品混合均匀性。 清洁和灭 菌方法的验证。 制定清洁规程，规定清洁步骤和时间，确认清洁方法经过批准并且培训到位，确认清洁方法能够清洁整个内表面，验证清洁方法，建立设备待清洁的最长时间（清洁验证），建立已清洁设备的清洁有效期，验证 HVAC 控制系统，确认维护项目到位，仪表校准，确认警报激活，确认控制系统的正确运行，验证生产工艺，确认设备基本操作（上料、加热、冷却等），工艺参数的适当控制与记录。 确认过滤器使用规程到位，并进行过滤器完整性测试。 确认排气过滤器使用规程到位，建立并验证每种溶液的最长保留时间。 【 第一百四十三条清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素 】 （操作及复核）检查、监测、复核确认将事先称量好一个批原辅料的投料，以及特定参数、方法和某一时间下的数据（如，温度、搅拌时2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 11 间、搅拌器旋转、压力、反应时间、取样和测量值（如 pH 或密度）是否符合要求。 、容器以及最终容器的最终冲淋用的注射用水，应通过在注射用水的制水站和取水点的检测来来 证明注射用水符合质量标准。 罐中注射用水内毒素的快速检测结果应满足细菌内毒素残留限度＜。 （六） 维修保养。 一般情况下，除菌过滤器的使用时间不应超过一个工作日。 因此批生产之后需更换滤膜，对于要被替换的过滤膜，应该用无菌薄膜包裹过滤器接口，送到换滤膜室，在 A级层流罩下更换组装。 （七）过滤器的拆换和安装 A级层流下拆除过滤器，在配液室对容器和部件可以人工 洁净和清洗，用灭菌柜灭菌或者在线灭菌。 最后在 A 级空气洁净度的保护下，小心地进行无菌组装。 （ 1） 在层流下操作，双手佩戴灭菌手套，进行消毒后，始终应在设备 /器具受气流保护的开口面下方操作；可能条件下，使用镊子或其他器具（最好使用小工具和仪器，避免破坏层流）；灭菌后，在 A 级区、层流下将过滤器与容器口相连；先将传输（处理）过程中物件的接触点消毒，然后再放入在层流中；松开化学指示条，移去，查看是否变色； （ 2）准备安装密封（打开密封的包装），从容器连接处拿起灭菌纸；过滤器底座放好密封圈（打 开无菌包装，取出密封圈）；过滤器放置于密封圈上方用安全夹关闭（三爪夹）； （ 3）观察记录过滤压力和过滤所需的时间 （ 4）随后，从接收罐拆除除菌过滤器：过滤结束时，关闭接收罐上的阀门，应当尽快将过滤器移出灭菌器，防止腔体内热空气对过滤器的潜在氧化伤害将过滤器从连接 C 级区的管路上拆除， 包括密封圈，用经灭菌的薄膜覆盖表面 ，送到换膜室清洗灭菌（湿热灭菌法，温度 ）并再次进行完整性测。 ： 在线蒸汽灭菌：在线蒸汽灭菌是对装配在滤壳中的过滤器在蒸汽压力为1～ 2 bar 的条件下，进行通蒸汽灭菌的方法。 在过滤器的上游和下游均应安装压力表，并在灭菌过程中监控和调节压差； 为防止损坏润湿的过滤器，蒸汽应当从正向在低压下被导入，并应在液体被蒸发后再逐渐升高温度。 可以采用在通蒸汽前，打开过滤器上游排气阀和滤壳的排水口的操作方法，达到用蒸汽加热过滤器并蒸发掉润湿液体的作用；在冷却阶段，需要引入空气或者其它适当的气体以保持过滤器的正压状态；通气冷却比液体冷却更好。 过滤器在线清洗和灭菌具体步骤为： 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 12 图 过滤器在线清洗灭菌操作流程图 （ 1） 安装 1）化水或注射用水湿润过滤芯的“ O”型圈，然后将要进行完整性测试和在线蒸汽灭菌的滤芯安装于过滤套筒中； 2）滤器进口连接一个 英寸三通，并使该三通的支路面向操作者； 3）器出口处连接一个 英寸三通，并使该三通的支路垂直向上；在此三通上再连接一个 3/4 英寸的快接头，该快接头呈 450 角向下； 4）滤器顶部连接一个卫生级压力表； 5）过滤器出口处连接另一个卫生级压力表（确认此时压力表读数为零）； 6）滤器进口处三通上连接一个阀门（进气阀），并使该阀门的手柄与垂直方向呈 45。 角； 7）滤器出口处三通 上连接一个阀门（下游排水阀），并使该阀门的手柄与垂直方向呈 45。 角，这样当该阀门开启时，冷凝水更够方便排出； 8）滤器进口处的三通的下端再连接一个阀门，使该阀门的手柄与垂直方向呈 45。 角，这样当该阀门开启时方便排出冷凝水； 9）压管一端连接到压缩气源上（压缩空气或氮气）；另一端连接到压力罐的出口； 10） 英寸快接头的软管接头连接到过滤器下游出口，将其另一头放入容器中。 （ 2）系统润湿 1）压力罐中加入 4 升纯化水或注射用水； 2） 压力罐顶盖，打开其排气阀； 3）过滤系统全部阀门，确认全部的连接是安全 的，如果安装有压力调节器将压力调节到最小；确认压力罐靠近过滤器套筒，以便能同时操作压力调节器和过滤系统排放阀； 4）开启下列阀门： 压力罐出口阀和排气阀，料液出口阀门，气体进口阀门压缩气体主阀门，套筒排气阀； 5） 压力罐排气阀，缓慢调节压调节器，使压力增加到 ，并保持压力； 6）全部空气从过滤器套筒排气阀排尽后，会有一股稳定水流从套筒排气口排出，此时关闭该阀。 当所有上游液体通过过滤器后，过滤器下游 1/4 英寸软管处将停止排水。 （ 3）完整性测试 按照完整性测试步骤对过滤芯进行完整性测试，并将结果 记录。 （ 4）吹气 1）压缩气体主阀门，开启压力罐排气阀； 2）出口处软管，放置一容器以便收集残余水； 3）套筒排气阀、套筒排水阀，直到水流成滴； 4）下列阀门状态：压力罐出口阀门开启，气体进口阀门开启，蒸汽进口阀安装 系统润湿 完整性测 试 吹气 蒸汽灭菌 快速冷却 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 13 门开启，料液出口阀门关闭，套筒排气阀门开启，套筒排水阀门开启，下游排水阀门关闭； 5）压力罐排气阀，开启压缩空气源主阀门； 6）压力调节器，使压力达到 bar； 7）筒排水阀无水排出后，关闭套筒排气阀和套筒排水阀； 8）气体压力，使其高于过滤芯实际泡点压力的 bar，这样可以尽可能 排出过滤芯膜孔中的水份，开始时可以看到压差较大，但滤芯干燥后，压差可降到小于 ； 9）差降到小于 时，过滤芯中的水分已经被吹排适当。 关闭压缩空气气源，开启套筒排水阀，确认压力表已回零，拆除气体管线，关闭该阀门。 （ 5）蒸汽灭菌 1）将套筒备件放置于靠近蒸汽管线处； 2）连接蒸汽管线到过滤系统之前，请小心排尽蒸汽管线中的冷凝水； 3）认阀门处于下列状态：气体进口阀门关闭，蒸汽进口阀门关闭，料液出口阀门关闭，套筒排空阀门开启，套筒排放阀门开启，下游排水阀门开启 ； 4）如果需要进行快速冷却， 请在主气源阀门上连接压力调节器； 5）连接气管的一端到压力调节器，另一端连接到过滤器的进气口； 6）用压力调节器将压力调节到零；戴好隔热手套； 7） 开启主气源阀门并设定压力调节器压力为 ，然后关闭主气源阀门； 8）确认气体和蒸汽阀门处于关闭状态，戴好隔热手套，将蒸汽管路连到套筒蒸汽进口处； 9）确认蒸汽（或蒸汽发生器）压力在 ； 10）完全开启主蒸汽阀门，稍微开启蒸汽进口阀门，保持进口蒸汽压力至； 11）当最初的冷凝水从套筒的排水阀排除后，部分地（一半）关闭套筒排水阀 ； 12）当有一小股蒸汽从套筒排气口排出后，将其几乎关闭。 （留一小股蒸汽：指蒸汽从阀门冲出约 6 英寸， 15cm），检查上下游压差，不得大于 ；确认过滤芯承受的压差不得超过产品保证书的推荐值； 13）逐渐关闭下游排水阀，可以看到一小股蒸汽从该阀门处排出，观察进口压力和压差，确认其值在产品保证书的推荐范围内； 14）开启蒸汽进口阀门并控制其压力为 ，调节套筒排气阀、套筒排水阀和下游排水阀，直到这几处阀门均有一小股蒸汽排出； 15）开启蒸汽进口阀门并控制其压力达到要求值，必要时重新调节套筒排气 阀、排水阀和下游排水阀，直到该几处阀门均有一小股蒸汽排出； 16）一旦进口和出口的压力表均达到设定的蒸汽压，记录时间。 （ 6）快速冷却 1）灭菌后，关闭主蒸汽阀门； 2）开启气体进口阀门； 3）系统压差，最初保持小于小于 的压差非常重要； 4）缩空气吹扫系统直至冷却至室温； 5）出口排放阀门； 2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 14 6）套筒排空和排放阀门； 7）压缩气体主阀门和气体进口阀门； 8）压力调节器； 9）处于一定的压力下。 三 .胶塞清洗灭菌 （一）工艺概述 购买丁基胶塞（胶塞本身不很脏，避免脱除内包装后在 C 级环境下，对环境 的破坏，耐高温可隧道烘箱灭菌，同时购买时需要考虑跟西林瓶的匹配和密封性）。 在胶塞拆外包室 （一般生产区级） 拆除最外层包装，同时对装胶塞的内包装的表面进行清洁，用传递窗将其运送到胶塞暂存室（ C 级）。 按顺序放置胶塞暂存室，存放时间不超过 2小时。 从胶塞暂存室（ C 级区）取出送至胶塞清洗灭菌室（ C 级），拆除内包装，将胶塞直接倾倒入胶塞清洗灭菌一体化设备，进行清洗灭菌。 用备用的无菌塑料呼吸袋盛装，人工送盛装无菌胶塞的呼吸袋到灌装机旁待用。 （二）设备在线清洗灭菌系统 每批操作完成，打开机器的自动 CIP 系统，导入纯化水和 清洗用注射用水，清除机器内残留的颗粒和污染物，经污水流出管道导出洁净室，避免引起交叉污染。 清洁结束，打开设备 SIP 灭菌系统，导入高压蒸汽，对设备内部进行高压湿热蒸汽灭菌干燥工艺。 （三） 清场 完成批生产工作之后，从洁具房间拿取洁具，打扫胶塞清洗灭菌室，清除房间的闲杂无关用品（包括废弃不用的胶塞以及内包装袋），从废物传递窗传到废物暂存间 2，然后送离洁净区。 结束之后再直接放置过氧化氢发生器，换风，反应时间一定时间，检测房间的洁净度，微粒数，菌数，使满足 C级的洁净背景要求。 将洁具送至洁具清洗室，进行清洁灭菌 后再送入洁具存放室保存，供下次使用。 做好清场记录，标识“已清场”，离开操作区。 （四）风险分析及控制 表 胶塞 清洗灭菌过程 的风险分析及控制 序号 风险 对策 1 胶塞从一般生产区传送到 C级区，不经处理对 C级洁净环境造成破坏 用快速灭菌传递窗 2 清洗顺序和清洗参数的不恰当，胶塞清洁不足，内毒素水平不当，交叉污染 对所建立的清洗参数和顺序进行验证，应使能清洗灭菌的范围大于实际所需的。 已建立的参数顺序不当的需要及时变更和调整 3 胶塞在 A级垂直层流人工接收，人 出塞口进行 A 级层流保护，采用自2020 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design 15 的参与对于垂直流空气的破 坏，造成环境中尘埃的回流，对 A级层流罩气流的破坏 动出料到无菌呼吸袋中，人并不接触胶塞。 4 胶塞传送过程中人为操作运动对于洁净室气流的影响 采用设备控制操作参数，设备出现失灵时才换用工作人员调控参数。 同时人员在洁净室能尽可能少的动作，如需动时，需要缓慢和匀速 5 接触且盛装胶塞的无菌塑料呼吸袋无菌程度有限，或意外染菌 对购买的无菌呼吸袋的无菌性需要做验证检查 6 在洁净室存放时间过长造成长菌 对无菌呼吸袋的存放保质期要验证和检查，保证使用的无菌呼吸袋在无菌有效期内 7 清洗灭菌时，意外打开非灭菌门导致灭菌区污染，或者在接收灭菌好的胶塞时，袋子意外脱落造成胶塞倾洒地上污染 清洗时工作人员应认真监控设备的状态。 对于意外洒落地上的胶塞需及时清理出洁净区。 为保证量的够用，投料量应大于实际使用的量 8 清洗灭菌时，不洁净空气在灭菌过程中进入灭菌桶；或者灭菌桶中空气未排出；或者接收灭菌好的胶塞时，非灭菌门开启时，打开灭菌门，灭菌区污染；或者灭菌温度不当，温度波动大于预期值而未能灭菌；或者灭菌压力不当，未达到纯蒸汽环境；或者灭菌时间不当或未能灭菌导致产品污染 建立合适的灭菌工艺， 监控设备的运行状态，对于设备操作中出现的此类意外时，应维修。