拜耳医药保健公司质量管理体系内训讲义王丽丽(编辑修改稿)

拜耳医药保健公司质量管理体系内训讲义王丽丽(编辑修改稿)内容摘要：

如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。 • 试验间隔 至少每年应进行该试验：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期结束时。 要保证最少做 4个点。 如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加 0至 24个月间的取样点。 如： 0, 6, 12, 18, 24月。 47 发生变更时的稳定性研究 （ 1） 编号 变更 研究类型编号 加速试验 长期试验 1 生产地点的变更 － 相同设备（相同设计及操作规则） 无 跟踪稳定性试验 － 不同设备（不同设计及操作规则） 1 2 2 生产工艺的变更 － 规模（因子 2） 1 2 － 规模（因子 ≤2 ） 无 跟踪稳定性试验 － 工艺（如制粒、混合顺序） 1 2 － 不同来源的药物原料 1 跟踪稳定性试验 － 不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响） 1 2 － 原料的合成路线变更 研究类型根据药物本身可行性研究 － 药物原料的物理参数变更（如粒径） 3 再加工的变更 1 2 4 包装工艺的变更 无 跟踪稳定性试验 48 发生变更时的稳定性研究 （ 2） 5 成份的变更 － 相同成份新增规格，形状或大小变化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光稳定性） 跟踪稳定性试验 （生产的最初 2批） － 防腐剂的变更 1 （ + 防腐剂挑战试验） 3 － 不同成份（如对体外的溶出有影响） 1 3 6 初级包装的变更 固体口服制剂 － 相同材料、包装规格的增减 无 跟踪稳定性试验 * － 新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同 1 跟踪稳定性试验 （生产的最初 2批） － 新包装材料，透湿性高于现有材料 1 2 － 包材组成的变更（如更换塑料类型） 1 2 非口服制剂 － 相同材料，包装规格的增减 1 跟踪稳定性试验 * － 变更橡胶塞 1 2 － 变更组成 （玻璃瓶或塑料瓶类型） 1 2 － 材料的变更 （如从玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同类或相关的批次可以使用。 49 发生变更时的稳定性研究 （ 3） 变更后的稳定性研究类型 类型编号 存储条件 批数 测试时间 需提交的最少数据 备注 1 40℃ / 75％ 1+原始类型 0, 1, 2, 3 月 3月 比较加速试验（至少是试生产的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 进行中稳定性研究 （尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 进行中 生产批次 * 如已存在批准的已知药物的稳定性资料， 2批即可。 50 试验项目 • 试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。 试验参数范围应包含适 当的物理、化学、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。 物理 —化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂） 含量（所有产品） 降解产物（所有产品） 防腐剂（如果有） 微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品） 51 稳定性考察举例 ： • 达喜前三批（批号： 10319 13119 131193）的长期确认稳定性试验 (Ongoing Stability)（ 稳定性试验号： 11 11 116） • 变更辅料干燥玉米淀粉的生产商从 Cerestar至 Roquette， 涉及到成品拜唐苹 50mg的跟踪稳定性 (FUS) （ 稳定性试验号： 1000165） • 出口日本产品美克软膏的日本铝管改为本地供应商，涉及的加速试验（ AS） 及跟踪稳定性考察（稳定性试验号： 1000174（对比）、1000175） • 力度伸管帽中干燥剂的更换，涉及的加速试验（ AS）（ 稳定性试验号：1000184（对比）、 1000185）及跟踪稳定性考察 52  生产商管理相关法规  生产商资质认定程序  生产商审核程序  从合格的生产商报告书进行数据转移  生产商的变更管理要求 生产商管理 53 • 药品生产质量管理规范 (1998年修订 ) (局令第 9号 ) 第五章 物 料 第三十八条 药品生产所用物料的 购入 、储存、发放、使用等应制定管理制度。 第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它 有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。 第四十一条 药品生产所用物料应从 符合规定的单位购进 ，并按规定入库。 相关法规（ 1） 54 • 《 药品 GMP飞行检查暂行规定》 (国食药监安 [20xx]165号 ) • 《 全国药品生产专项检查实施方案》 (国食药监安 [20xx]299号 ) • 《 整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》 (国食药监办 [20xx]465号 ) • 《 整顿和规范 “ 三品一械 ” 市场秩序专项行动方案》京药监办〔 20xx〕 28号 加强药品生产企业动态监督检查。 各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品 GMP情况进行全面检查。 通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中 （ 4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。 相关法规（ 2） 55 BAG GMP方针第 20号 生产商管理 • 要求 • 生产商评估 • 生产商的批准 • 生产商的控制 • 生产商审核 拜耳集团规定 56 拜耳公司建立了以下 5个与生产商管理相关 SOPs  10010 变更管理  10020 药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试  10069 可选择的生产商的管理  10070 生产商管理  10075 外部分析报告书上结果转移  11002 生产商审核 拜耳公司规定 57 新生产商 变更申请 提供样品 BHC进行检测 结果 BAG进行检测 调查表 初审 审核报告 审核报告给生产商 生产商给出反馈 第 2/3次审核 样品进行稳定性测试 试机 改进 批准 OK Not OK Not OK OK Not OK OK OK Not OK Not OK Not OK OK Not OK OK Not OK 停止 Stop 停止 停止 如果过程中有否定项， 整个过程可以在任何 进程停止。 生产商资质认定程序流程图 58 出现以下变更须通知拜耳公司 • 许可证更新 • 关键物料 • 生产工艺 • 生产车间 • 生产设备 • 检验方法 • 包装方式 • 其他可能影响产品质量因素 只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更。 生产商的变更管理要求 59 1. 生产商信息概况 2. 生产信息 3. 人员和卫生 4. 质量保证和控制 5. 投诉的处理 生产商问卷调查表 包材 1. 生产商信息概况 2. 质量保证系统 3. 人员和卫生 4. 厂房和设施 5. 生产和分析设备 6. 来料控制 7. 生产和中间过程控制 8. 包装，标识 , 储存和发货 9. 成分的质量控制 10. 缺陷物料投诉的管理 11. 文件 原辅材料 调查表附件 : 1. 公司营业执照和产品注册证 2. 组织结构图 3.。