国食药监注242号已上市化学药品变更研究的技术指导原则

国食药监注242号已上市化学药品变更研究的技术指导原则内容摘要：

处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的 100%计算。 如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。 scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS17 当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变 更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。 例如，某药品处方由原料药 A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加%和淀粉量减少 %,或乳糖量和淀粉量同时增加 %，处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的 5%。 、具体变更情况及前提条件 普通固体制剂 崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为177。 6%（ w/w），其他为177。 2%（ w/w），无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。 包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为177。 2%（ w/w），但包衣液组成不能变化。 润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为177。 %（ w/w），其他为177。 2%（ w/w）。 助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为177。 2%（ w/w），其他为177。 %（ w/w）。 片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为177。 10%（ w/w）。 对于治疗窗窄的药物，或 低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为177。 5%(w/w)。 ，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如 1%PVP 溶液体积 10L，可变为 %PVP溶液体积 ；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为177。 10%（ w/w）。 scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS18 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。 上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和一般在 10%以内。 口服缓释 /控释制剂、肠溶制剂 对于此类制剂，需要结合制剂药 物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。 以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。 两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的，具体为： 非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为177。 10%（ w/w）。 释药控制性辅料用量变更，以原处方中 单剂量释药控． ． ． ． ． ． 制．性辅料总量． ． ． ． ． 计算，一般允许变更幅度为177。 10%（ w/w）。 对于治疗窗窄的药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为177。 5%（ w/w）。 以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。 scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS19 半固体制剂 半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 辅料用量变更以原处方 单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为177。 10%（ w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范围。 非无菌液体制剂 非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。 ，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为177。 10%（ w/w）。 如其他辅料用量发生变更，这些辅料应不属于可能影响药物体内 吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、山梨醇等），其 用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。 但由于处方改变而导致稀释剂（如水）的 用量变更幅度允许超出此范畴。 对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。 、研究验证工作 此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验证工作（见表 41）。 研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。 对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性， scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS20 可参照附录一方法进行。 对于药物以非均一态存在的半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型 保持一致 ,如果晶型检查采用的非注册标准的方法，注意应采用至少两种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析（ DTA）或差示扫描量热法（ DSC）中选择。 半固体制剂多由水相 /油相两相组成，原料药可能溶解或分散在其中一相或二相中。 半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解性、制剂流变学性质等多因素有关。 因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的考察指标。 鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料药粒度及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制剂给药一致性 的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体外药物释放行为进行比较研究。 稳定性试验一般参照表 4－ 1 进行。 如果药品稳定性差，建议采用 3批产品进行稳定性考察，加速实验时间延长为 6个月，并与变更前药品稳定性情况进行比较。 变更辅料种类 、具体变更情况及前提条件 着色剂、芳香剂、矫味剂变更 变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中含量不多于 2%（ w/w）或 2%（ w/v）。 scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS21 料等 、研究验证工 作 为考察变更对药品质量的影响。 需进行相应的研究验证工作（见表 41）。 研究工作建议重点参照上述 项对变更前后药品进行比较研究。 表 41 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料（ Ⅱ 类变更） 变更情况 前提条件 研究验证工作 变更辅料来源、型号或级别 1,2,3 1,2,3,4 辅料用量变更 1( 其 他见 正文 ) ,2 1,2,3,4 变更辅料种类 着色剂、芳香剂、矫味剂变更 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等 1,2,4 1,2 1,2,3,4 1,2,3,4 前提 条件 1 变更前后 药物溶出 /释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。 2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 3辅料的功能特性一致。 4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于 2%（ w/w或 w/v） 研究验证工作 1说明变更具体情况。 对新处方进行相应研究。 2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后 药物溶出 /释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。 3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。 4对至少 1~2批样品 进行 3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 （三） Ⅲ 类变更 此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。 具体情况 scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS22 如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于 10%，或释药控释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变；注射剂辅料种类或用量发生变更等。 这些变更需要进行全面的研究和验证工作。 研究验证工作主要有： 说明变更的必要性，详述变更前后情况。 通过详尽的处方研究，证明变更的合理性。 涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进行研究和验证。 建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明处方中辅料变更并未引起产品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变，研究工作可参照 上述 项进行。 对于定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。 如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。 如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研 究，以提供充分的实验依据。 对至少 1~3批生产规模产品或在 GMP车间生产的样品进行 3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 如果变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳 scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS23 定性试验一般需对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行测定。 考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和 /或临床试验。 如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。 如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。 五、变更药品制剂的生产 工艺 制剂生产工艺变更一般包括变更制剂 生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。 生产工艺变更 可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。 此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。 无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。 制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。 （一）总体考虑 制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影 响。 研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。 研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。 以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程， scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS24 原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。 而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。 （二） I类变更 增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 、具体变更情况及前提条件 这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。 对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。 如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。 、研究验证工作 此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表 51）。 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更 这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。 此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表 51）。 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更 对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改 scope thidumnalbrfBk39。 (g).2,:wGvyS25 变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。 由于缓释 /控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于 I类变更的范围。 这种变更药品质量标准应不得改变，标准修订仅限于药品的外形变化。 研究验证工作详见表 51。 由于制剂形状改变可能对其易碎性有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考 察。 表 51 改变药品制剂的生产工艺（ I 类变更） 变更情况 前提条件 研究验证工作  增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 1,2 1,2  片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更 3 1,2  普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更 2,3 1,2,3,4 前提条件 1 制剂生产工艺没有改变。 2 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 3 药物溶出或释放行为没有改变。 研究验证工作 1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等 ），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。 2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。 3 对至少一批样品变更前后药物溶出 /释放行为进行比较。 4 必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。 （三） Ⅱ 类变更 变更生产设备 、具体变更情况及前提条件 scope thidumnal。