辛伐他汀的生产工艺设计

辛伐他汀的生产工艺设计内容摘要：

OC H 3OOO H OC H 3C H 3H 3 CH 3 CO 酵素法 [7] C H 3OOO H OC H 3HH 3 CH 3 CO 酵 素 水 解C H 3OO HO H OC H 3 C H 3OO HO H OC H 3S iC C lC H 3C H 3C H 3C H 3C H 3CC C lOC H 3C H 3C H 3( C 4 H 9 ) 4 N F . 3 H 2 OC H 3OOO H OC H 3C H 3H 3 CH 3 CO 利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解产生 (2)，从发酵液中提取、分离、纯化得到（ 2），然后与特丁基 二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与 2,2二甲基丁酰氯酰化，脱特丁基二甲基氯硅烷保护基得辛伐他汀。 三、 目标化合物已有合成线路优劣分析 [8] 路线一甲基化法 反应专一性较好，但是反应条件苛刻，技术难度高。 甲基化试剂正丁基锂对氧、湿极不稳定，在储存中极易分解，导致浓度降低，造成甲基化反应不稳定，且洛伐他汀和辛伐他汀结构相似，物理性质、化学性质相近，造成纯化上的难度，影响产品质量。 路线二碱水解法由于 2甲基丁酯空间位阻大，酯水解需要高温、强碱和长时间反应（ 大 约需要 50至 60小时 ），而在此条件下，六元内酯环易 开环，酰基难以完全除去，导致产品收率 不 高（ 40%），并影响产品质量。 对于此法改进的重点是缩短水解反应时间。 在金属碱进 行 水解前，先添加若干当量的四丁基氢氧化胺有机碱，利用其亲脂性的特点来帮助洛伐他汀进行碱水解，可使反应时间减少到 7至 12小时 ，且产品纯度和收率大大提高。 路线三醇酵 法利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性，使得这种利用微生物、酵素的半合成法，成为未来生产药物的潮流方向，但目前受到发酵水平低的限制，难以实现大规模工业化生产。 目前工业上主要采用第一种方法生产辛伐他汀。 新工艺采用 新制正丁基锂进行甲基化反应，反应比较完全，副产物少，质量稳定，制得的辛伐他汀产品质量高，杂质含量少，合成收率达到国际合成水平，具有较强的竞争力。 四、 目标化合物新合成线路设计 目前国内制药企业一般都是采用 甲基 法生产辛伐他汀。 反应过程中碳负离子的形成是甲基亲电取代反应顺利进行的关键 , 要降低物料单耗 , 最大程度地实现碳负离子与甲基之间的反应 , 必须对洛伐他汀内酯环酰胺化后的 2个活泼羟基进行保护 , 羟基的保护主要使用硅烷基化试剂 , 如 : 叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基碘硅烷和三甲基氯硅烷 [ 4 6] , 这种方法的主要缺陷是脱保护后生成的有机硅醇与溶剂甲醇不能精馏分开 , 使大量的甲醇不能套用。 若用 用氯甲酸甲酯替代氯硅烷 , 省去了在酸性甲醇溶液中脱硅保护基的过程 , 将酸碱条件下的两步水解变为一步的碱性条件下水解 , 脱保护基后的产物为碳酸盐和甲醇 , 经过初蒸和精馏 , 甲醇可回收套用。 在由辛伐他汀铵盐转化成辛伐他汀的过程中 用线以二氯甲烷为溶剂 , 于室温下反应 , 无需精制。 其具体反应路线如下： C H 3OO H OC H 3HH 3 CH 3 COO HN Hn C 4 H 9C l C O O C H 3C H 3OH 3 C O 2 C O COC H 3HH 3 CH 3 COC。