软胶囊制备工艺与设备应用——专家论述

软胶囊制备工艺与设备应用——专家论述内容摘要：

双人复核 双人复核 || | | | 水 清洁剂 |投料 配液 | | | | || | 清洁消毒浓缩锅 溶胶浓缩 | | | | | 感官检测| | 合格| 不合格 | 过滤 清洁剂 | | | | 胶液保温 清洁消毒胶液保温桶 水 | | 回收处理 网胶废丸 压丸工序 废入脱模剂 回收处理 | || 下工序 3． *作过程与工艺条件及技术安全、工艺卫生、劳动保护： 1）准备工作：略。 2）配比称料： A．以一台机 4 转 /分（软胶囊机车速）计， 24小时连续恒定制丸，基本为 400~450kg 胶液，如果制备水平高，产品囊壳薄，则用胶少，否则就多，但是最多正常也在 600kg 胶液左右。 故一班 8小时生产，基本以 150kg 胶液为准。 B．明胶与甘油量之比一般为 100： 25~60（很硬 ~很软）计算称取胶和甘油。 C．防腐剂量按工艺标准计算称取。 D．出料时胶液粘度必须保证 ~176。 E，含水量为 47～ 49%。 E．执行“双人复核制”。 F．及时记录。 G．如果网胶回收利用再投料，则需要特别工艺与注意。 3）网胶回收处理：略。 4）胶液制备： A．算出应投入水量，再增加部份浓缩脱去水量，检查设备。 B．在水先预热。 C．准确称取防腐剂，溶解。 注意投入时机，尤其是根据防腐剂理化特性。 一股脑 *作就不正确。 D．明胶粉投入，搅拌加热。 注意真空 *作的时机与作用。 E．蒸汽压力必须低于 ，保证使浓缩锅内胶液温度不超过 70℃。 实验证明 72℃时或以上温度对明 胶破坏很大，胶液质量呈直斜线下降势头。 F．真空脱泡等，保持温度一定时间。 G．不断观察胶液情况，以适当控制其水份含量。 H．出料温度掌握在 60℃为宜。 I．出料前应次序关闭蒸汽、搅拌、真空等，打开必要的阀等，安全规范 *作，可以直接感官检验胶液是否已达到要求。 J．出料过滤。 两人放胶与盛胶应密切配合，协调工作。 K．如空压出料，得压缩空气泵开启前检查贮气罐，积水必须放尽，其它不必要管路必须关闭，压力控制在 大气压内。 L．盛胶桶是有保温夹套，夹套内有保温水，定期换加，另其夹套内有电气装置，严禁水冲淋、溅。 M．盛胶桶在盛胶前应洁净卫生，关闭底出料考克去盛胶液。 N．移动盛胶桶应 2 人协同，调温正确，一段时间内应回顾，以免故障而损坏胶并未能及时察觉。 用前也应检查状态安全完好。 电插座插入吻合，销头拧紧销牢，不得带电热插拔。 O．正确取样留样一小碗，待 QC人员出正确检验数据。 P．所有设备器具用后应立即清理清洗。 Q．定期杀菌消毒，一般采用热消毒方法，但是注意呼吸器具状 态，以防爆炸。 R．这一工序必须 2 小时内完成，否则胶水解而质量降低。 S．全过程及时、正确、完整、整洁、规范地做好生产原始记录。 T．检查电气、蒸汽、设备设施系统的安全。 U．结束。 4．技术经济的统计计算：略。 5．包装盛器、标志与贮存方法： 1）包装容器：即盛器。 按 GMP 要求执行，一般胶液盛放的专用桶，其它均使用不锈钢桶、盆等。 2）标志：必须按 GMP 规范要求标志，标明待回收、经回收等。 3）贮存方法：生产即用 ， 50~60 摄氏度保温，定点定置。 6．主要劳动组织和岗位定员： 1） *作工： 2人； 2）工艺技术员和质量员： 1~2 人； 3）其他：略。 7．质量标准： 1）原辅料：药用和食用各自对应使用。 A．明胶：一级和二级药用或食品级明胶粉（袋装），必须相应符合《中国药典》规定或 GB食品级规定。 B．甘油：亦名丙三醇 C3H8O3，必须符合《中国药典》规定。 C． XX 防腐剂：必须符合《中国药典》规定或 GB 食品级规定。 D． XX 溶剂：必须符合《中国药典》规定或 GB食品级规定。 E．制胶工艺用水：去离子水，水质应相应符合企业质量标准规定。 也可用纯水、蒸馏水，水质标准也必须符合《中国药典》规定。 F．其它，包括中间体检验等，见各自产品各自公司有关规章制度，略。 8．其它： 制订、修订、批准、执行等程序与内容：略。 值得注意的是 ,平模、无缝滴丸（还有机械和变频之分）与滚模式软胶囊制备用胶液，其工艺质量要求有区别，不能照搬照用，应区别标准要求和具体工艺路线参数等。 第三章 软胶囊制备内容 物配制工序工艺和设备应用 软胶囊内容物的配制，往往是该产品开发的前沿。 但对于非研发单位的生产制备型企业，有时也时常遇到此问题。 一是改良提高或进一步应用好，也会遇到外加工等需要，还有就是新品开发项目等。 但我人为配伍处方问题是科研部门的事，如何顺利成功软胶囊制备，却第一线的辅助配伍经验不能忽视。 下面是经常会遇到发生的一些问题： 1）装量差异过大； 2）均一性差，成品标示量差异异常； 3）料管爆管和泵体咬住； 4）成品一段日子储藏后就发生漏油； 5）胶囊时常都粘结 好了，就很小的口漏油等等。 排除设备和 *作原因的话，基本上都属于产品原始设计配伍时，就存在缺陷。 一．西药混悬型软胶囊内容物配置问题事例 下面是前几年一家公司新药开发后就发现一些生产困难的质量问题 ,主要是渗色、漏油和分层 ,有当时的也有一二个月后的 ,咨询答复供大家参考引用，因为该问题涉及了产品配伍、内容物配制、应用设备和暂时应对 *作等，所以作一个引子来展开本章的内容。 引用如下： “小 X：传真件收到，对于 5点问题，答复如下： 公司 XX 药内容物 (混悬液 )容易分层，主要问题在于助 悬剂的选型。 目前使用的聚乙二醇 400、 XXX(XXX)和 XXX 作为溶解稀释剂与助悬剂，是典型的模式化软胶囊制备配伍，价格也高而不经济，效果因主药粉的化学、物理性质不同而差异很大，一概而论照搬沿用便是如此。 不过，以此配伍，效果也不应如此之差。 我一般使用 XX 助悬剂，价格相对比较便宜；溶解稀释剂我一般使用精制植物油，二者总体价格比公司目前使用的大大的低，效果也好，适用性也广很多。 公司 XX药内容物 (混悬液 )容易分层，另一个主要原因在于胶体磨实际性能没有达到技术要求，因为同样的配方，公司的第一、二 批试验产品就是成功的，呈色几乎通透，看不见粉粒混悬，主要就是我选型的胶体磨是管出料可循环研磨的，性能参数也相差悬殊，实际使用性能绝对高于公司目前设备部门购置目前使用的 1倍，就好比同样都是汽车，奔驰与夏利是两码事 —— 虽然一看都是轿车。 我建议： (1)最好改配方。 (2)更新胶体磨，使用质量、品牌佳的，实际性能好，又是料斗液封上进料，下管出料可循环研磨的，效果必定大大改观或扭转。 (3)最好的软胶囊混悬型料液的混料、研磨微细及同样粘厚又流态好、不分层的设备是贝利机，速度快捷，干粉一分钟内 一料解决，达到 300 目左右，又有冷却控温装置 (0~25℃ )，保证各种怕高温物料质量。 我在目前上海华海药业二期工程新厂就首选配置了两台。 (4)目前不改变以上，则只能将就，胶体磨反复人工 *作十几次／一料，或购置一台球磨机 (时间长效果好，批罐料量小 )，我试验过，很不错但不提倡大生产使用。 ，原因有二： (1)同以上第一点，是 XX 目前使用的胶体磨实际性能没有达到技术要求； (2)化胶投料前必须按料液处理的方法一样，将增塑剂 XX 与遮光剂 XX以 2： 1 比例混 合配料，先胶体磨反复 14次以上处理，达到 100 目筛完全可过，在化胶投料时使用，一般当天出料， 12 小时内使用，同时务必注意保证其在胶液中的均匀性。 关于胶囊粘，主要控制明胶质量及其在化胶时的水解程度，以及洗丸彻底、压丸漏油丸少、捡废丸质量和二次洗丸的质量，不妨最后可以考虑胶囊抛光时涂抹一微层非氧化性、滑爽性等的光亮保护层。 不过采用泡罩成型包装，此问题会相对掩盖，不太明显。 鱼油 XX丸崩解度，主要原因是油质量，注意其酸碱度；第二是软胶囊用明胶质量特殊性和其在化胶时的水解程度，注意保证实现我留下的 溶胶工艺 *作质量控制；第三适当增加回收胶比例；第四严格按我留下的溶胶工艺 (温度、时间、程序等 )做。 公司配油间配置的磁力搅拌锅，忽视扭力参数是设计时的失误，当时他们可能考虑 GMP 认证和经济性，对现有使用性认识没有考虑适用性（适当广泛性产品）应用。 我建议定制，将物料粘度、装量告知制造商设计制作，完全可以没有问题的，比如 XX 就有许多药机制造企业，但是不要“大兴”的，一般真正具有自己的高压容器制造执照的，是基本可以信赖的，剩下的只是经济价格问题了。 如果购买了贝利机，则无此必要。 „„ 侯 XX 年 XX 月 XX 日” 当时在我上海试产第一批样品，用我选的胶体磨细度参数与之不同，虽小改良后完全胜任连续高产生产，来试制时内容物几乎呈透明状，而他们配备了大型号胶体磨，主要功能参数使性能下降了。 所以内外行之分是应了解基础上理解工艺是需要的。 他们的问题是： 第一 ,完全没有考虑到胶壳上色，并且溶于内容物稀释剂； 第二 ,忽视了设备性能具体参数，认为越贵越大型同类设备就越好，另外出料口形式不对 ，所以料不会半透明，颗粒也大，压丸时正好嵌在接缝线处就漏油，成品率降低，同时装量差异和标示量均一度下降等； 第三 ,选用的助悬剂一定时间后使囊壳薄弱处变脆爆裂； 第四 ,配料罐对粘性物料的适用性没有，或者根本没有在选型时注意搅拌扭力与物料匹配问题； 第五 ,忽视原料油质量标准重要性等等。 二、关于胶体磨 从外观上来看，建议要使用胶体磨的软胶囊制备厂家，请用 A 图样的，不要使用 B图样的设备。 此主题相关图片如下： ▲图片 A 此主题相关图片如下： ▲图片 B 三．关于配油罐 综合述事例，我们不难看出配制工序实际不仅仅是将现成内容 物料按配方和工艺规程（ SOP）投在一起搅拌均匀就可的，往往是包括物料处理和配投。 由于配投相对各自有现成的工艺规定等，也相对比较简单。 如纯油性质的内容物料，一般在带有搅拌器的密闭容器设备中 20~30 分钟左右就达到了目的。 要注意的问题是：油等内容物料是否定温。 一些特殊物料是否像拌奶粉一样先行溶解稀释，再投料。 是否适当加温。 等等问题得视具体物料情况而定。 对于一些特殊物料，还得注意设备选型，如是矮胖型、高立式还是卧式的等，包括搅拌形式或夹套式。 总之还应考虑出料与软胶囊机使用形式相匹配问题。 此主题相关图片如下： ▲目前比较普遍使用的配油罐 四 、关于植物浸膏类内容物配制料液 说简单，实际绝大多数单位在开发新软胶囊产品时，从配方设计时就存在了缺陷，看了几天前面大家的贴，总觉得此章难落笔。 对于混悬型内容物配制，主要控制细腻度、流态和均一稳定性，即不分层。 篇幅关系插入意大利法玛胶公司的配油设备见下图： 此主题相关图片如下： ▲意大利法玛胶公司的配内容物料液设备。