阿司匹林生产工艺流程的设计

阿司匹林生产工艺流程的设计内容摘要：

沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。 阿司匹林除治疗风湿性关节炎外，也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。 此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。 抑制血小板凝集，可用于防治动脉血栓和心肌梗死。 阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。 粉末外用治足癣。 其他方面的临床应用 ASP 用于眼科黑蒙症，是由于视网膜血栓引起 的发作性单侧视力消失，采用ASP 治疗，每 13 给予 0． 659，可获得较好疗效。 ASP 用于治疗胆道蛔虫症，一次 19，一日 2— 3 次连用 2— 3 日；阵发性绞痛停止， 24 小时后停用，然后进行驱虫治疗，有效率可达 90％以上。 ASP 对血小板增多症有效，可改变血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症；亦可用于镰状细胞性贫血， ASP 合用尿激素等可减少溶血性尿毒症所致慢性肾脏病变的病发率。 发展简史 早在 1853 年夏尔，弗雷德里克 热拉尔 (Gerhardt)就用水杨酸与 醋酸 合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视； 1898 年德国化学 家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好； 1899 年由 德莱塞 介绍到临床，并取名为阿司匹林 (Aspirin)。 到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和 抗炎药 ，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。 在体内具有抗血栓的作用，它能抑制 血小板 的释放反应，抑制血小板的聚集，这与 TXA2 生成的减少有关。 临床上用于预防 心脑血管疾病 的发作。 阿司匹林于 1898 年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。 将阿司匹 林及其他水杨酸衍 生物 与聚乙烯醇、 醋酸纤维素 等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。 根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的 费得克期 霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔 艾兴格林。 阿图尔 艾兴 格林 的辛酸故事发生在 1934 年至 1949 年间。 1934 年，费利克斯 霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。 当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。 在这种情况下，狂妄的纳粹 统治者 更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹 太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯 霍夫曼一个人的头上，为他们的 “大日耳曼民族优越论 ”贴金。 纳粹统治者为了堵住阿图尔 艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。 第二次世界大战 结束后，大约在1949 年前后，阿图尔 艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。 从此这事便石沉大海。 英国 医学家、 史学家 瓦尔特 斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。 他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔 艾兴格林功不可没。 事实是在 1897 年，费利克斯 霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司 ——知名的化学家阿图尔 艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。 国内外生产现状 市场分析 百年老药阿司匹林凭借其低廉的价格和较小的不良反应赢得了市场的普遍认可，现已成为世界上最重要的解热镇痛药之一。 近年来，阿司匹林的适用范围已从解热镇痛药向心血管病预防用药领域扩展，在心血管病预防用药量不断增加的推动下，其市场得到进一步的上升空间。 事实上，除了心血管病方面，阿司匹林还在其他疾病上有独特的疗效，例如 ：防治糖性白内障、治疗抗生素所致听力障碍、抗衰除皱、改善老年男性性功能、治疗艾滋病、癌症等。 生产情况 从 2O 世纪 5O 年代开始生产至今，我国的阿司匹林产业经历了半个世纪的调整 ，目前持有阿司匹林原 料药生产批准文号的企业 有 16 家，已通过原料药 GMP 认证的企业有 10 家，生产规模超过千吨的企业 有 8 家。 多年来，我国阿司匹林主要生产企业有 3 家 __山东新华制药集团、南京制药厂、吉林恒河制药有限公司。 这三大企业的年产能都超过 3000 吨，产量和出口量多年来占据全国 85％左右的份额，呈三足鼎立 之势。 但近年来，这种三足鼎立的局面在悄然发生变化。 南京制药厂阿司匹林原生产规模为 3500 吨、年产量 3000 吨，后因环保问题，几年前将原料药生产厂区搬迂到南京化学工业园区。 搬迁后的生产 尚未恢复到以前水 平。 吉林恒河 制药 有 限公 司原生 产规模为 4500 吨、年产量 3500 吨，前不久亦因环保问题正在 进行厂区搬迁，老厂区的阿司匹林已停产，新厂区生产正在建设之中。 最近以来，山东新华制药集团的阿司匹林产销量增长迅速，该产品已成为企业的重点产品之一，生产 规模一扩再扩，产能已由 1996 年的 2020 吨扩 大到目前的 8000 吨左右，年产量已从 1996 年的 1000 多吨增长到 6000 多吨，占全国的近 60％，成为我国阿司匹林生产当之无愧的龙头老大。 该企业的阿司匹林多年来大部分出口欧美市场 ，出口量约占全国的 70％。 2020 年，新华制药和山东隆信集团共同出资组建了山东新华隆信化工有限公司生产阿司匹林主要原料水杨酸，年产能达到 12020 吨，成为 中国最大的水杨酸生产基地，从而为山东新华 制药集 团进一步扩大阿司匹林产能打下了基础。 由于受到国内外阿司匹林市场需求旺盛，以及南京制药、吉林制药等厂区搬迁造成市场供应空 缺等因素的刺激，有不少企业加大了对 阿司匹林生产 的投入，一些企业 的规模和产量在迅速扩大，成为阿司匹林生产的新主力军，如河北敬业化工集团医药化工分公司、陕西华阴锦前程药业有限公司、牡丹江双友化工制药有限公司、湖南中南制药有限公司等等。 这些企业都已通过了阿司匹林原料药 GMP 认证，年生产规模都达到 1500 吨以上。 其中，河北敬业化工集团医药化工分公司生产规模达到 3000 吨，年产量为 2500 吨；陕西华阴锦前程药业有限公司生产规模达到 2500 吨，年产量达 2020 吨，成为阿司匹林生产的后起之秀。 市 场情况 近年来，由于化工原料、基本能源、环保治理、人工费用等各项开支都在不断上涨，人民币汇率逐步走高，推动了阿司匹林生产成本有较大上升，企业面临的成本压力越来越大。 21 世纪初，阿司匹林国内市场价格在每公斤 15～ 17 元人民币 ，到 2020 年已达到每公斤 22～ 23 元人民币。 目前为每公斤 24～ 25 元人民币，有企业 DC 一 90 规格阿司匹林报价达每公斤 35— 37 元人民币。 自 2020年 7 月 1 日起，国家调整了阿司匹林等众多医药原料药出口退税税率，税率从 13％下调至 5％，降低了 8 个百分点。 受此影响，阿司匹林出口价 格仍有上升的动力。 此外，国家的环保治理力度也在加大，人民币汇率还会上升，预计今后阿司匹林价格仍会稳中趋升。 多年来，我国阿司匹林大部分出口到美国、欧洲等地，出口量占总出口量的较大部分。 全世界主要的阿司匹林市场为欧洲、北美等地 ，每年消耗的阿司匹林约占全球总量的近 2／ 3。 美国是世界上最大的阿司匹林市场，每年耗用的阿司匹林原料药约占世界总产量的 30％左右，欧洲也是阿司匹林主要的消费地区，每年的消费量达万吨之多。 2 生产工艺 设计 内容 本设计以 年产 1000 吨阿司匹林的生产工段，采用比较成熟的合适的 酰化法进行生产。 生产工艺 阿司匹林的传统制备方法是以浓硫酸作催化剂进行 O－酰化反应，产率一般在 75%左右，但浓硫酸对设备的腐蚀性较大，对环境污染大，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯。 研究表明可用固体超强酸或多酸来代替浓硫酸作催化剂，但这些方法的制备过程较为复杂，需要专用设备。 因此就必须寻找一种催化效果良好、简单易得同时对环境污染较小的可以进行工业化的新型催化剂。 本设计 采用酰化法来生产阿司匹林，以水杨酸作为起始原料，经过酰化、粗制、精制、等化学、物理过程生产阿司匹林产品。 本设计主要分为 三个工段 :第一工段为反应阶段、第二工段为粗制阶段、第三工段为精制阶段。 化学反应方程式为： O HOO H H 3 C COO HH 3 C COO COC H 3 O HOO C C H 3OH 生产工艺流程确定 生产工艺流程 醋酐 .水杨酸 — 酰化 — 酸洗离心 — 水洗离心 — 气流干燥 — 旋风分离 — 阿司匹林 工艺流程图 水杨酸 酸酐 母液 酰化 酸洗离心 水洗离心 气流干燥 母液 旋风分离 阿司匹林 工艺过程说明 醋化岗位 第一次投料：按醋酐总量与含量计算水杨酸总投料量，检斤称重，将总投料量的三分之二水杨酸投入醋化罐中， 再将醋酐一次全部加入罐中，在搅拌情况下，水汽加热 1h，使内温升到 80℃～ 84℃，析出晶体，保温 40min～ 60min 后，缓慢均匀降温到 55℃。 第二投料：待罐内降至 55℃时，把剩余的三分之一水杨酸投到醋化罐中。 水温升温 90min 至 80℃～ 82℃，保温 1h，取样测终点，游离水杨酸≤ ﹪，如终点不到可延长保温时间或补加醋酐，直到终点。 检查合格，方可进行第二次降温，缓慢降至 70℃，将已溶解的回收品溶液通过过滤器抽入反应罐中【（回收品 +粉）：母液 =1： ,加温 80℃～ 80℃】抽滤完毕，保温 30min 用水汽混合降至 50℃，缓慢加入同温的稀释母液 200L～ 300L,然后用水蒸气继续降温至40℃（夏天）或 30℃（冬天），全开冷水，降至 15℃～ 18℃，查终点合格后放料（夏天 30 可用盐水进行后期降温）夏季 22℃～ 24℃放料 酸洗离心洗涤 用 冰醋酸将渗滤好的湿的阿司匹林在渗滤槽中全部洗涤一次（洗均），用真空将渗滤好的乙酰水杨酸抽入料斗，再放入离心机中，把料摊平慢车，均匀后在全速开车甩 15min，甩开母液和洗涤水酸，停车，将离心机中的乙酰水杨酸抽入水洗料斗中，含酸量≤ ﹪，洗涤水 含酸量≤ 13﹪。 水洗离心洗涤 将料斗中物料放入离心机中，用手将料摊开，用含 ﹪磷酸的水洗（ 200L/机），将含磷酸水甩净，再用清水 10L 洗涤，全速甩 20min～ 25mim（含水量 ﹪）将料抽入干燥斗中。 洗涤水为本岗自制的蒸馏水，氯化物合格。 干燥岗位 将料斗中的湿品乙酰水杨酸放入湿品料仓中，经螺旋推进器送入流化床干燥器内，控制进风口压≤ 800Mpa，进口温度 78℃～ 84℃，进行干燥，经旋风分离器分去粉子，其尾气经袋滤器后排空，沸腾流化床的成品，经冷风段，并经过筛机筛去渣子 ，成品进入干品料仓，分装成袋 25Kg，成桶（出口 25Kg），待检验合格后包装，准备入库，每批清理一次粉子，称重，交醋化岗处理。 回收岗位 一次母液回收处理：一次母液升温 65℃，经膜式发器在真空≥ 条件下蒸酸，每小时处理 400L～ 500L，膜式蒸发器气压≤ ,蒸出的醋酸经酸洗一部分，做洗涤酸用，其余经检验合格（含量≥ ﹪）入库，浓缩液入结晶罐降温析结果，再溶掉部分细粉，留下品种保温 2h～ 4h,缓慢降温至 40℃～ 50℃，放料离心，用冰醋酸洗涤后，全速离 20min，得回 收品，经检验合格后交酰化套用，母液循环回收。 循环母液处理：循环回收母液与一次母液体积比 1： ～ 2 配比，在 96℃～100℃，保温 ～ 3h，以一次母液回收方法进行处理，回收乙酰水杨酸。 循环母液处理：循环回收母液套用 20 批左右其胶体增多无法正常回收，故而可将残液中加入冰醋酸，其配比为 1： ～ ，保温 3h～ 5h，对胶体进行酸解而后再蒸馏降温，结晶，离心，回收乙酰水杨酸，酸化二次后，再不能回收乙酰水杨酸，将残液进行蒸酸，汽压 蒸至不能出酸后，再加水蒸稀酸， 蒸酸剩余的残液再加水稀释，打入 水解罐，加氢氧化钠溶液进行碱解 4h～ 6h，温度 95℃～ 100℃， ph 为 9～ 10，得水杨酸钠，碱解液打入酸析罐，用 30﹪左右的稀硫酸溶液 45℃～ 50℃温度下，进行酸析，得回收工业水杨酸， 终点到降温到 30℃，离心放到料用 30℃的水洗至硫酸盐 1﹪，全速甩干水分，（含水分 15﹪），得到回收工业酸品，再经干燥室 70℃，出料检斤，化验后干品送升华室重投回手升华酸。 3 物料衡算 计算依据： 年产量： 1000 t 年工作日： 300 天 日产量： t 转化率： 99% 收率： % 物料计算以日产量为基准。 溶解罐的物料衡算 ① ② ③ 根据吉林恒河制药厂和山东新华制药厂的参考公式，可得： 回收品∶母液 =1∶ （粉子、渣子、尾料）∶母液 =1∶ 因为投入回收品、粉子、渣子为。