青霉素生产工艺研究现状

青霉素生产工艺研究现状内容摘要：

室的研究人员近期对青霉素发酵罐的接种工艺进行了改进，打破了种罐种子液接种控制在 1O%～ 15%的传统，接入 2O％的种罐种子液和 10%的发酵至 6O 小 时的前期发酵凌，使总接种量达到 3O%，大幅提高了青霉素的生产效率。 研究表明，混合接种两种种源，其中种罐种子液的接种量为 2O％，60 小时左右的前期发酵液的接种量为 10%，总接种量为 30%；优化发酵前期工艺，调整起始补糖率为 %，苯乙酸起始补加时间为 6 小时，第一次 pH 值自控时间为 6 小时，前期空气流量为 0． 7vvm，可大幅提高生产指标：其中发酵指数提高了 10． 8 ，提炼收率提高了0． 4 ，发酵提炼的生产指数提高了 11． 2％。 既实现了大幅缩短停滞期和菌丝生长期的目的．又保证了次级代谢阶段的茵丝量和维持时间， 从而显著提高了青霉素的生产水平和经济效益。 [10] 发酵带放再培养工艺 (对传统工艺的改进 ) 带放再培养工艺是在带放罐中对发酵中间带放无菌料液的收集及二次发酵，其中提供部分培养基用于新菌丝生长的营养物质，因为培养基是供抗生素产生菌生长繁殖和生物合成代谢产物所需要的，按一定比例配制的多种营养物质的混合物，其组成对菌体生长繁殖、产物的生物合成、产品的分离精制乃至产品的质量和产量都有重要影响。 [8]石药集团中润制药有限公司 的 张敬书 等对 青霉素发酵带放再培养工艺 进行了优化，得出 使用 1／ 3 培养基比例的情况下带放再培养工艺最合理，提高单罐批发酵产量得率 15%， 增大发酵液产量明显。 而且提高了同体积的发酵单位，实现了增产不增污 ， 达到了清洁生产。 [9] 过滤 工艺 青霉素发酵液的成分比较复杂，除含有较低浓度的青霉素 (3％～4％ )外，还含有大量的菌丝、未被利用的培养基、蛋白质、色素、氨基酸、青霉素同系物及降解物等，过滤工序是青霉素提炼精制的第一道工序，其目的是将菌丝和发酵液分开，使其能够符合后续提取工艺的要求。 传统的青霉素发酵液固液分离采用真空鼓式过滤机，其主要缺点：该工艺主要是从发酵液中去除不能溶 解于水的固体悬浮颗粒，而将所有水溶性杂质和微量固体杂质一起交给后续工序进行处理，后续提纯工序的收率、质量、消耗受影响较大，也使直接生产 6APA 的质量较差，消耗较高；由于冲水量以及真空分布不足，致使过滤收率不高；要治理的废酸水大量排放，增加了生产成本，不利于清洁生产。 采用超滤膜技术应用于青霉素发酵液的过滤，由于其选用了孔径非常小的膜材料作为过滤介质，可以把一部分溶解于水相中的大分子溶质除去。 采用该技术主要有如下优点：百分之百的固体杂质和相当大一部分可溶性蛋白都可以在这一工序除去，使以后各步提纯工序的负荷大 大减轻，从而可以获得更高的提纯收率和产品质量；由于超滤膜孔小，过滤精度高，且均匀一致，在过滤过程中无需借助滤饼层的存在就可以得到所要求的滤液质量，是一种理想的动态过滤介质，可以提高过滤速率，而且由于洗涤充分，可以提高滤液收率；滤液中的大量可溶性蛋白的去除可以使后续提取部分产生废水的 COD 值大大降低，减少环保费用，有利于清洁生产。 因此，膜技术的应用可以使青霉素系列产品在市场竞争中更具有竞争力。 [11] （哈药集团改进后的过滤设备流程图） 提取工艺 传统的发酵液中青霉素提取工艺有吸附法、沉淀法、离子交换 法、树脂吸附法以及溶剂萃取法等。 其中，溶剂萃取法应用最为广泛。 但由于青霉素是热敏性物质，稳定性较差，上述提取方法多存在回收率低、操作复杂等问题，使得青霉素生产成本增高，经济效益下降。