xx年最新注射制剂无菌保证工艺研究与验证技术要求

xx年最新注射制剂无菌保证工艺研究与验证技术要求内容摘要：

按《药品生产质量管理办法》的规定，收回相应剂型的《药品 GMP证书》，并予以公告。 有企业所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门按照《药品管理法》及有关规定处理。 GMP跟踪检查重点 上次认证不合格项目的整改 情况。 生产和质量负责人是否有变动，有关变更的备案情况，变更后人员是否符合要求；技术人员队伍是否符合要求，是否稳定；员工的培训情况； 生产车间和生产设备的使用维护情况 空气净化系统、工艺用水系统的维护情况 认证以来所生产药品的批次、批量情况。 认证以来所生产药品批次的检查情况，特别是委托检验的每个批次的检验情况； 药品生产质量问题的整改情况； 是否有委托生产或接收委托生产情况 再验证情况 省、自治区、直辖市（食品）药品 监督管理部门对企业违反《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》及其他法律法规事项的处理意见或结果。 （十） GMP检查员的管理 厂房设施、设备变更的 GMP认证 最终灭菌产品改为非最终灭菌产品的 GMP认证。 如企业已有经过 GMP认证的非最终灭菌产品生产线或车间，无需再认证。 如企业没有经过 GMP认证的非最终灭菌产品生产线或车间，则需再认证。 二、 注射剂 的无菌保证 （一） 人员 人是最大的污染源 操作技能 培训 工作态度 （二） 厂房设施、设备管理 洁净区级别： ABCD级及其相应的操作工序 洁净区得分控制： 无菌操 作区与有菌操作区应分开 水池、洁具间及地漏 单独的废物区 关键操作区的悬浮粒子、微生物、气流方向和压差 空气净化系统的运行和维护 更衣室 设备的要求 设计、安装、操作、保养和维修 宜采用密闭系统 宜采用联动生产线、不宜采用单机灌封 非最终灭菌产品灌装宜采用隔离器 如需灭菌，应尽可能在完全装配后进行 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体 关键设备的管理 内包材灭菌 /除热原、灌装 （封）、灭菌、冻干设备和过滤器 工艺用水的管理 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。 水系统的运行不应超越其设计能力。 注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在 70℃以上保持循环。 水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。 监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档。 （三） 物料管理 根据产品特性、用途、工艺设定质量标准 采用法定标准能保证产品质量吗。 物料质量标准应包括鉴别和安全性指标 安全性指标 微生物限度 细菌内毒素 砷盐 重金属 杂质 内包材的质量标准 无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况。 （四） 生产管理 生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染。 生产前准备 所有进入无菌操作洁净区的内包材、器具等必须进过灭菌处理。 内包材、器具最终一次精洗到灭菌、灭菌到使用的间隔时间应尽可能短。 应采取措施防止已灭菌处理的内包材、器具被再次污染。 称量和配制 应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散。 应根据产品的特性设定相应的洁净度级别。 欧盟无菌药品的 GMP附录规定 （最终灭菌产品用）原辅料和大多数产品的准备 /配制应至少在 D级区进行，以降低尘粒和微生物污染的风险，适于过滤及灭菌操作。 微生物污染封信比较高时，如容易长菌的产品、配制后要的呢个相当长的额时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在 C级环境中进行。 必须按照注册批准娥处方配料 称量应有防止交叉污染的措施 宜采用密闭系统 应尽可能缩短已配制的药液等待除菌过滤或灌装、灭菌的间隔时间。 过滤 过滤器的安装位置 过滤器的 相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤器前后的完整性试验和记录 测定过滤参数 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理 过滤器的安装 除菌过滤用过滤器通常使用 2只串联方式确保过滤的可靠性 可能情况下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有的药液，特别是大容量注射剂进行除菌过滤。 采用无菌制造工艺时，除菌过滤操作区域不得设在无菌操作区，可通过管道传送滤液。 过滤器的完整性试验 过滤器的相关信息应具有可追溯性 完整性试验的合格标准应参照供应商的说明书设定 应在过滤前、过滤后分别 测试 测试方法： 起泡点试验 扩散流试验 微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染的产品 测定过滤参数 过滤已知体积药液所需的时间（过滤速度） 过滤器两侧的压差 常规生产中过滤参数如有偏差应调查原因。 （五） 灭菌工艺及其验证 灭菌工艺的选择 湿热灭菌法 干热灭菌法 除菌过滤法 环氧乙烷灭菌法 辐射灭菌法 湿热灭菌是首选的灭菌方法 按产品的热稳定性分为二种 过度杀灭法 残存概率法 无菌药品常用灭菌工艺的比较 类 别 F0值 微生物存活概率 要点说明 过 度 杀灭法 F0≥ 12 ≤ 106 热稳定产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段 残 存 概率法 8＜ F0＜ 12 ≤ 106 热稳定较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位而不是以来最终灭菌去消除污染 流 通 蒸汽法 不计算 F0 ≤ 103 热不稳定产品 加热是除菌过滤的补充手段 除 菌 过滤法 LRV＞ 7 ≤ 103 不能加热的产品 不能除去病毒、支原体等微生物 LRV=log reductionvalue过滤对数下降值一般上游为 107下游为 1,则 LRV=7 由于操作较多 ,最终产品达到的无菌保证水平远低于 除菌过滤的水平 影响湿热灭菌效果的因素 带灭菌产品中含有微生物的种类和数量 待灭菌产品的包装形式 待灭菌产品的装载方式和装载数量 湿热灭菌工艺条件 湿热灭菌设备 （六） 无菌生产工艺 生产环境和带灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控 待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量 灭菌工艺条件 灭菌设备 关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修 灭菌工艺的验证 选用的生物指示剂 热分布试验，找出最冷点位置。 无菌检验样品的取样 灭菌 所有的灭菌工艺都应验证 可能 条件下，应尽量采用热力灭菌法 灭菌产品的无菌保证不能依赖与最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的饿灭菌工艺、严格的 GMP管理和良好的无菌保证体系 灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件 灭菌工艺进过验证后，方可正式用于生产 任何灭菌工艺再投入使用前，都必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验，来验证其对产品的适用性和灭菌效果，既每种被灭菌品的所有部位都达到了设定灭菌要求 应对工艺的有效性定期进行再验证（一年至少一次） 设备有重要的变更后，应进行再验证 再验证的结果和记录应予保存 所 有的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程序的设计应确保灭菌完全。 应通过验证确定所有灭菌程序的装载方式 应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段 应按生产厂家的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来检验其质量 应当有明确区分已灭菌产品和未灭菌产品的方法，每一车（盘或其他装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并有一能指示其是否已经灭菌的标记。 必要时，可用湿热灭菌指示带来指示一批或一个次批是否已灭过菌，但事实上，灭菌指示带并不能确保该批的无菌特性。 每一个灭菌批次 都应有灭菌记录，他们应作为判断该批产品合格与否的依据之一。 灭菌合格标准 灭菌保证水平（ SAL）至少应达到 106。 欧洲药典提供的参考灭菌条件 121℃、 15 分钟。 热力灭菌 每次热力灭菌均应用适当大小的记录纸记录灭菌过程的时间、温度曲线，也可用具有适当精确度和准确度的其他设备记录。 用于监控和 /或记录灭菌温度的探头位置应通过验证来确定。 验证过程中，在可能条件下，应在同一部位安放另一支独立的测温探头作对照。 也可使用化学或生物指示剂，但他们不得替代物理测试。 应有足够时间保证所有被灭菌品都达到设 定的灭菌温度后，方可开始测定灭菌时间，每种装载方式所需升温时间均须测定。 在灭菌高温阶段后，应采取措施防止冷却过程中已灭菌品遭受污染，任何与产品相接触的冷却用液体后气体都应当是灭过菌的，除非能证明任何渗漏的容器不可能被批准投放市场。 湿热灭菌 湿热灭菌程序监控的参数应包括灭菌温度和压力。 程序控制仪表通常应独立于监控及记录仪表。 如采用自控和监测系统，改系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。 该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。 应经常将独立的温度显示 器的读数定期与灭菌过程中记录获得的图表作对照。 对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，也许有必要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。 如灭菌程序中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏试验。 在规定的温度和时间内，被灭菌物品所在部位均应与灭菌剂充分接触。 应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量标准。 蒸汽中含添加剂的量不应给产品或设备照成污染。 无菌生产工艺的特点 在无菌工艺中，产品、容器和密闭件分别经过灭菌后再进行灌封。 产品装入最终容器后不再作进一步灭菌处理。 无菌工艺比最终灭菌工艺存在更多的可 变因素。 最终产品的各个组成部分已采用不同手段灭菌，这些工艺过程均须验证并予以监控。 容器在极高洁净环境下进行灌封至关重要。 培养基灌装验证 为什么要做：药厂不良的 GMP条件最终将给病人带来危及生命安全的风险。 目的：确定实际生产中（如开机前的调试、加入无菌原辅料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的概率。 培养基灌装验证的前提条件 其他各个系统成功完成验证 灭菌系统 公用系统 无菌环境保持系统 计算机控制系统 清洗等 培养基灌装验证设计基本思路 应综合考虑生产线可能造成污染 的各种因素，并能对工艺受控的状态做出准确的评估。 应尽可能模拟实际生产的无菌操作，可能时，应包括最差条件的相关活动，已挑战无菌操作。 培养基灌装验证的合格标准 无菌灌装药品的无菌保证水平（ SAL）不得低于 103。 灌装数量＞ 3000瓶，置信限为 95%时污染率为≤ %。 一次培养基灌装数量与合格标准污染数量关系表 置信限为 95%；污染概率为 % 培养基灌装数量（瓶） 合格标准污染数量（瓶） 3000 0 4750 ＜ 2 6300 ＜ 3 培养基灌装验证要点 运行试验次数及频率 首次验证：至少要连续成功第灌装 3个批次。 首次验证后，每条生产线每年不得少于两次。 培养基灌装运行时间 培养基灌装批量 一般可接受的灌装批量为 5000～ 10000瓶 如正常生产的批次量低于 5000瓶，灌装批量至少等同于实际生产的最大批量。 如工艺设计所致的污染概率较高时（如手工灌装）：一般为全批量或接近全批量。 如工艺设计所致的污染概率较低时（如采用隔离器）：灌装批量可较少。 环境条件 培养基 培养基灌装瓶的培养 培养基灌装瓶的饿检查 验证结果的解释 原因调查 冻干 冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品。