夏荣龙河南省医学科技攻关计划项目申请书

夏荣龙河南省医学科技攻关计划项目申请书内容摘要：

地 ， 揭示 手术联合药物活性优化经脐静脉灌注治疗 HCC+ PVTT治疗作用的机制 ， 探讨有效地预防及治疗 HCC+PVTT的新策略， 达到 规范化治疗 ， 易于推广，可转化为成果， 有效地降低治疗原发性肝癌综合医疗费用， 势必产生不可估量经济效益和社会效益。 7 国内外研究现状、水平及发展趋势 （包括有何国家、单位曾经或正在从事类似的研究，已经达到的水平，存在的主要问题以及发展趋势。 本课题的技术关键，有无创新和特色） 肝细胞癌 (HCC)经门静脉转移 ， 易产生门静脉癌栓 (PVTT)，发生率约为 34%40%,预后恶劣。 目前临床实践因治疗方案不统一，疗效依然较差。 患者的中位生存率仅为 个月。 探讨有效地预防及治疗 HCC+PVTT的新策略， 为医学界所关注的热点和难点问题。 探索有效治疗 HCC+PVTT 的新策略 ，显得刻不容缓。 本课题通过临床应用 研究，致力于采用 手术 联合药物活性优化经脐静脉 植泵灌注 治疗 HCC+PVTT新模式。 ① 治疗途径创新的研究 ： 目 前 HCC+PVTT的治 疗多采取以肝癌切除 +门静脉切开取癌 栓术为主综合治疗。 据国内外文献记载以往 HCC+PVTT的术后采用诸如静脉化疗、肝动脉及门静脉置泵灌注化疗等方法，临床应用颇有争议 ［ 1 13］。 静脉化疗副作用大，全身反应严重 ，国内外学者倾向于局部化疗 方案。 肝动脉置泵化疗 目前较为通行局部化疗 技术，但 国内外 进一步研究表明：其 难以防治 HCC门静脉系转移特点 ，形成 HCC+PVTT。 门静脉置泵灌注化疗 ， 容易形成血栓，可能造成医源性肝衰 ，在医学界达成共识。 本课题组研究 经脐静脉 (门静脉系统的终末枝 )置泵 灌注化疗技术，一方面增加了肝脏局部的药物浓度，封杀了 HCC经门静脉转移易产生 PVTT特点；另一方面克服了门静脉置泵化疗容易形成血栓的缺点，又解除了患者因传统化疗带来痛苦，为 HCC+PVTT治疗开拓了一条崭新的途径。 ② 药物活性优化的研究：亚砷酸（三氧化二砷、 As2O3）是我国开发研制的二类抗肿 瘤新药，其治疗白血病在临床上取得较满意的疗效。 近年来积极尝试实体瘤治疗，特别是 HCC 的治疗已取得突破 ［ 11］。 派罗欣（聚乙二醇化干扰素）具有抑制肿瘤细胞增殖、调节机体免疫、诱导细胞分化和抗肿瘤血管形成；长期应用可降低与 病毒持续状态相关的HCC发生率和 HCC+PVTT术后的复发 ［ 12］。 丹参脂溶性成分丹参酮可促进肝癌细胞凋亡、干扰肿癌血管的形成；丹参水溶性成分成分丹参素可抗血小板凝集作用，阻止 肿瘤细胞 凝集 成癌性血栓 ，抑制 PVTT的形成 ［ 13］。 前期 预实验 研究表明： 通过人肝癌细胞株 BEL7402体外细胞实验，探讨亚砷酸 +派罗欣 +丹参的药物活性优化方案的抗肿瘤细胞效果。 通过高转移人肝癌裸鼠模型 LCI— D20，探讨亚砷酸 +派罗欣 +丹参的药物活性优化抗肿瘤的机制。 预实验已取得成效，预实验小样本与临床应用研究复杂性的干扰，可能造成 偏差，故 有待于本课题进一步证实。 拟解决的关键问题及关键技术： ① 脐静脉置泵 灌注 治疗 HCC+PVTT技术 ： 脐静脉属门静脉系统的终末枝，出生后闭锁。 2020年本课题组采用肝癌切除 +脐静脉植泵灌注化疗的治疗原发性肝癌获得成功。 术 8 中将静脉灌注管放置脐静脉中，药泵埋于皮下，术后经皮经脐静脉泵灌注药物化疗。 其特点：一方面增加了肝脏局部的药物浓度，封杀了 HCC经门静脉转移易产生 PVTT特点；另一方面克服了门静脉置泵化疗容易形成血栓的缺点，又解除了患者因传统化疗带来痛苦。 通过预实验多次改进，又开展了超声定位下脐静 脉置泵灌注亚砷酸治疗原发性肝癌的研究”以及 “ 基因芯片对亚砷酸经脐静脉灌注治疗原发性肝癌及分子机制的研究 ” 取得阶段性成果。 目前已完成上百例手术，脐静脉置泵技术悉已成熟，已逐步形成规模优势。 ② 抗癌 药物活性优化 的 方案 ： 2020 年以“肝癌切除加脐静脉植泵灌注治疗原发性肝癌临床研究”成功申请到 河南省 科技厅的科技攻关项目。 2020年又以“超声定位下，脐静脉置泵灌注亚砷酸治疗原发性肝癌临床研究 ” 申请到 河南 省教育厅科技攻关项目。 2020年再以“ 基因芯片对亚砷酸经脐静脉灌注治疗原发性肝癌及分子机制的研究 ” 申请到 河南省卫生厅医学科技攻关计划项目。 使其以脐静脉植泵灌注治疗 HCC 实验成为系列研究，逐步 完善 HCC+ PVTT综合治疗研究体系。 ③ 利用基因芯片技术： 高通量检测凋亡基因、癌基因、抑癌基因、肿瘤转移抑制基因及细胞信号等相关基因谱表达，分析基因谱差异。 通过河南大学天然药物研究所、河南大学医学分子生物学实验室和河南大学植物逆境重点实验室进行交叉学科协作。 本课题组 的 创新和特色 ① 治疗途径创新： 课题组 在 完成河南省科委“肝癌切除联合脐静脉植泵灌注治疗原发性肝癌的临床研究”项目的基础上，采用“超声定位下脐静脉置泵 灌注亚砷酸治疗原发性肝癌的研究”以及 “ 基因芯片对亚砷酸经脐静脉灌注治疗原发性肝癌及分子机制的研究 ” 取得阶段性成果。 初步研究表明： 3年生存率明显提高，肿瘤复发率降低，二期手术切除率提高及负作用反应率明显降低。 为临床治疗更加规范，研究其治疗机制，形成治疗体系，便于推广。 ② 药物活性优化 特色 ： 在 “ 基因芯片对亚砷酸经脐静脉灌注治疗原发性肝癌及分子机制的研究 ” 的基础上， 设计 手术 联合药物活性优化经脐静脉 植泵灌注 治疗 HCC+PVTT新模式 基础和临床系列研究，通过人肝癌 细胞 BEL7402体外细胞实验、高转移人肝 癌裸鼠模型 LCI— D20的肿瘤学研究实验、 HCC+ PVTT临床分组对照实验的基础和临床系列研究， 从细胞学、药效学、肿瘤分子生物学、基因学等方面，多角度、多层次地揭示 手术联合药物活性优化经脐静脉灌注治疗 HCC+ PVTT治疗作用的机制。 9 预期研究的阶段性成果、最终成果、经济社会效益及其推广应用 （包括总目标和分阶段目标。 成果应写明推广应用或转让的可能性及社会、经济效益预测） ㈠ 研究目标 通过人肝癌细胞株 BEL7402体外细胞实验、高转移人肝癌裸鼠模型 LCI— D20实验和 HCC+ PVTT临床分组对照 实验的基础和临床系列 研究， 从细胞学、药效学、肿瘤分子生物学、基因学等方面，多角度、多层次地揭示肝癌切除 +门静脉切开取癌栓术联合 亚砷酸 +派罗欣 +丹参的药物活性优化经脐静脉植泵灌注治疗 HCC+PVTT的作用机制，研究规范治疗 HCC+PVTT的新策略。 ㈡ 本课题研究内容 通过人肝癌细胞株 BEL7402体外细胞实验，对空白实验组、亚砷酸组、派罗欣组、丹参组和药物活性优化组的施行分组对照，检测各实验组对人肝癌细胞株 BEL7402的细胞增殖、凋亡和细胞分化等指标，探讨亚砷酸 +派罗欣 +丹参的药物活性优化方案的抗 肿瘤细胞效果。 通过高转移人肝癌裸鼠模型 LCI— D20，对空白对照组、 5Fu阳性对照组和药物活性优化治疗组施行分组对照，从形态学角度观察肿瘤体积、抑癌率、抑转移率和从分子学角度对肝癌的增殖能力、肝癌细胞凋亡、肿瘤血管的形成和肝癌转移倾向进行研究，探讨亚砷酸 +派罗欣 +丹参的药物活性优化抗肿瘤的机制。 通过 HCC+ PVTT临床分组对照实验，对肝动脉灌注药物活性优化组、脐静脉灌注阿霉素组和脐静脉灌注药物活性优化组施行前瞻性分组对照，从治疗学角度研究其显效率， 3 年生存率，二期手术切除率及负作用反应率 和从基因学角度运用基因芯片技术高通量观察肿瘤相关基因谱差异性表达，探讨手术 联合 药物活性优化经脐静脉治疗HCC+PVTT的作用机制。 ㈢ 应用 成果 与社会、经济效益预测 肝癌切除 +门静脉切开取癌栓术联合 药物活性优化经脐静脉治疗 HCC+PVTT 新模式 ，临床上已 取得阶段性成果。 初步研究表明： 3 年生存率明显提高，肿瘤复发率降低，二期手术切除率提高及负作用反应率明显降低。 为 HCC+PVTT治疗开拓了一条崭新的途径。 积极深入研究，形成新治疗体系， 可转化为成果， 势必 产生良好 临床 疗效 、易于推广， 有效地降低治疗原发性肝癌 综合医疗费用， 产。