原创]软胶囊制备工艺与设备应用连载整理简明篇上海侯工编写2

原创]软胶囊制备工艺与设备应用连载整理简明篇上海侯工编写2内容摘要：

缺陷，看了几天前面大家的贴，总觉得此章难落笔。 对于混悬型内容物配制，主要控制细腻度、流态和均一稳定性，即不分层。 篇幅关系插入意大利法玛胶公司的配油设备见下图： 意大利法玛胶公司的配内容物料液设备 下面就混悬型中草药类软胶囊产品的一个事例来介绍软胶 囊内容物料配置的工艺与设备，相信基本范例了目前软胶囊制备所遇到的问题和大家 感兴趣的中心内容，供大家参考。 产品：鱼腥草软胶囊 原料：鲜鱼腥草 鱼腥草 检验 | 清洗 浸膏提取 | | 干燥 配料 | | 灭菌 喷雾干燥 | | 粗粉碎 粗粉碎 | | 超微粉碎 超微粉碎 | | 投料 检验 | 胶磨 | 定温 | 制丸 1．鲜鱼腥草原料挑选清理 鲜鱼腥草原料必须立即处理，否则变色和腐烂迅速，主要将鲜鱼腥草摊倒在工作台上，人工作业。 然后入水池中（不适宜用中药清洗机），用 清水冲洗 ，直至青绿洁净，用纯水将鲜白果冲洗一遍。 2．干燥 使用低温真空脱水干燥，以保持鲜草天然绿色和有效成分。 值得一提的是中药饮片与鲜中药的药效差异很大。 水份： ≤%。 3．灭菌 4．粉碎 可以使用常规粉碎机，注意控制相对细度即可。 5．超微粉碎 超微粉碎有几种方式，一般气流超微粉碎机就完全可以了。 注意细度控制要小，否则配入油等后会吸收膨胀以至于无法制丸。 6．浸膏提取路线 首先要配入相当的纯水，然后胶磨。 胶磨操作是开启冷却水，将胶磨刻度盘的指示调节至18，称取与物料重量 1： 1的纯水，即可进行胶磨机胶 磨， 边加入物料，边加入纯水，保证出料口的料浆均匀顺利。 全部一遍胶磨后，将胶磨机刻度盘的指示调节至 28，将第一遍胶磨好的物料，再 胶磨一遍。 然后进行辊磨。 采用两种磨料方法主要是针对植物性纤维的纵横向剪切充分。 方法是先加入少量物料，调节前辊，后辊及中间辊的 距离，使物料在研磨时不致下漏及旁溢。 适当调节限料板，可以良好的控制旁溢，避免物料损失，调节出料的集板，使物料能进入收料容器内 不致辞下漏。 调节完毕后，加料，要求一次加料量不能太多，以物料能均匀布满研磨辊表面为宜。 待全部物料辊磨结束后，将物料以同等研磨 细 度再辊磨一遍。 进行中间调配是为了喷雾干燥得到纯度的浸膏粉，也便于保存物料。 中间调配的辅助用剂各仁者见仁，各有所长，所以不 “ 卖瓜 ”了。 但中间调配必然根据需要得添加一定量的水，并搅拌均匀。 中间调配后可以进行均质，主要过程是将进料管口插入料液桶底部，但 不能接触桶底，出料口插入一空桶内。 按下启动按钮，在不加压的状态下运转 1分钟，使泵体排尽空气。 将高压手轮顺时针旋转（加压）至压力 表指针点动，然后调节低压手轮（顺时针加压，反之逆时针）使压力升至 10~20Mpa，使指针恒定进行均持。 待料液均质一遍完成后，关闭 均制 质机。 调整开机，使高压手轮调至点动，再调节低压手轮，使压力升至 10~20Mpa后，再顺时针调节高压手轮，使压力为 30~40Mpa，且指针恒定 进行高压均质。 本操作要求先低压均质两次，后高压均质 2次。 再下面可以进行喷雾干燥了。 之前应先检查设备：加热器和进风管间的连接、出 风管道与旋风分离器之间联接部位密封是否完好。 授粉筒和出料口是否密封好。 雾化器喷头电机转向是否与指示方向一致。 雾化器油位高度是 否正确。 莫诺泵轴转向是否与指示方向一致。 喷雾干燥冷凝水系统是否正常。 进料时，注意不要将空气进入。 方可 进行正常生产了，具体是 ：开启电源，通过触摸开启排风，然后开启电加热器，根据工艺设定进风口温度为 180℃ ，当进风温度达到 180℃ ，开启雾化器，使其旋转，起 动后，先喷水，使出口温度达到预室排风温度 90℃ ，然后迅速调换为喷雾料液，料液调节由小到大，稍快会造成粘壁现象，一般设定输送液料 政治部速度为 “”左右（手动）。 待温度达到 90℃ 上下时，即可转换为自动控制，此时开始正式喷雾生产，每隔 20分钟，收料一次。 并 记录设备运行情况及填写生产记录。 待物料喷完后，换上清水喷雾，但需保持出口温度不变。 运 行大约 5分钟，关掉加热器，排风至进口温度 80 ℃ ，关闭电源。 将最终喷雾干燥所得的料粉取样检验。 水份完全可以 ≤%，哪怕是高含量多糖类植物浸膏。 7．配制料 所有物料可以按方配比称取投料配置了。 注意搅拌尽可能充分，随后进行料液胶磨，得控制一定温度和时间，太短时间会让植物粉吸油膨胀不 充分，应让其充分并同时细化它。 这样，完全可以达到软胶囊制丸所需要的相对细度。 定温是根据软胶囊主机正常生产所应需的 “四定温 ”原则来的，否则制丸不会稳定、高质、高产，会发生不断调整也不能保证顺利的 “忙乎 ” 现象。 我这里选择 的是天然 FLH100 助悬剂，因为是植物粉类，所以添加量也相对化学品类要明显少，效果很好。 对于内容物料的配置细化均匀处理，我强烈推荐使用贝利机，胶体磨类、球磨机类和意大利进口的料浆研磨机类的效果绝对不能与之相比。 不 知有哪位使用过贝利机，体会一定很深，不但可以控制内容物料温度，而且有粉碎作用外还有剪切作用，使原来本料粘稠并流态差的变良好流 态，特别适合软胶囊制备使用。 并且几乎论秒来计算处理时间的。 细度可以使灵芝孢子粉破壁率达到 70~90%，可想而知对于软胶囊制备而言的 过剩。 贝利机 贝利机工作原理图之一 贝利机工作原理图之二 五、关于多种维生素软胶囊内容物配制工艺 为了表达软胶囊内容物配置工艺，再应用一个本人早期负责的成功具体事例来阐明本人的观点和认识。 即 “多维软胶囊制备工艺的配制工序的 问题及其解决方法 ”，借此，向配合并参加我顺利开展此工作的韩礼生、郑畅雄、黄德明师傅致意，同时感谢跟我记录整理的戴立红劳动及领 导我的孟来根及我的师傅。 多维软胶囊国内最早是上海东海制药厂开发生产的，起先只是军工品，一直是一个含有多种油溶性和水溶性维生素的软胶囊制剂产品，其中水 溶性维生 素等原来是由外单位加工成片剂后，再与油溶性维生素等，用半自动平模压丸机压制成含片芯的软胶囊。 由于在八十年代初引进了意 大利制造的马克 2型（ MARK II）软胶囊机，其采用滚模连续全自动压制的制备形式，生产的经济、效率、劳动强度和劳动力配置以及丸形的多 样性等，具有半自动平模压丸机无可比拟的优越性。 于是彻底淘汰了相对劳动强度高、生产效率低、产品质量稳定性相对较差、自动化程度较 低和制造成本较高的平模压丸机。 与此同时， “多种维生素胶丸 ”、军品 “空勤用多种维生素胶丸 ”和 “六合维他胶丸 ”这类使用平板模压丸 机生产的内含片芯的 “多种维生素胶丸 ”经报批审核，成为科技攻关项目（局管 XX6），成功的改型为混悬型软胶囊产品。 由于混悬液的理化性状和纯油性液体截然不同，用滚模式软胶囊机制丸工艺生产 “糊状胶丸 ”一开始难度较大，一方面要吸收消化进口自动滚 模式软胶囊机，另一方面又要上混悬型多维系列产品。 要在滚模式全自动软胶囊机原有的生产工艺基础上，探索出一整套新型成熟的混悬型的 制备工艺，完成对多种维生素类软胶囊的制备工艺的革新，从高层次来讲，不仅有利于企业的社会和经济效益的增长，也能大大促进企业的科 研和管理水平的 提高，同时为同类混悬型软胶囊的研制开发和老产品的质量稳定与提高创造必要的条件。 1．主攻方向 由于内容物 ——混悬液的制备是 “糊状胶丸 ”制丸的关键，因此主攻方向首先定在混悬液的预处理及制备上。 在混悬液预处理及制备的初级阶段，通过将油溶性维生素溶于分散介质以后，再与分散相一起经高速粉碎机粉碎以后，在滚模式软胶囊机试制 时发现存在两个问题： （一） 制丸前混悬液在 72小时内发生分层现象，上层为精制植物油，这势必造成制剂均一性差； （二） 分散相微粒过大，磨损滚模式软胶囊机的油泵，堵塞油管及扇形体（喷体）喷射孔 ，并且还影响胶囊接缝线。 因此，从理论上深层次地 对混悬液存在的问题进行分析和探讨，最后一致认为，要在滚模式软胶囊机上压制成型 “糊状胶丸 ”，必须要解决好两个问题： （ 1）混悬液的稳定性； （ 2）分散相（水溶性维生素）微粒的粒径细度。 为此，制定了对策： A．混悬液分层 目标：经添加过助悬剂的混悬液在 72小时以上不分层。 措施：掌握混悬液中各种原料的理论性质；找出分层的理论原因；寻找合适的助悬剂；小样试验；样品留样观察。 B．混悬液粒径过大 目标：经特定设备处理过的混悬液细度要求满足滚模式软胶囊机。 措施：寻找 理想粉碎设备；寻找确定工艺（配比及时间等）；确定适合制丸设备的混悬液细度；批量中试。 在以上内容实施时，实现阶段项目的目标。 （一） 解决混悬液分层问题 （ 1）通过查阅资料，找出混悬液分层原因。 由于水溶性维生素类粉末的比重远远大于分散介质，在没有助悬剂的情况下，虽经高速粉碎机粉碎 后呈相对稳定状态，但经一段时间静止后，由于微粒自重，不断沉降，导致两相分离，且造成制丸过程装量差异大，胶囊之间其有效成份不均 一。 （ 2）根据以上得出内容物的特性。 小组成员寻找了几种助悬剂，目的使分散相与分散介质混合均匀，并能 保证混悬液在 72小时以上不分层。 通 过对各类助悬剂进行小样试验和样品留样观察，最后选出天然 FL H100剂为效果较理想的助悬剂。 （ 3）由于 FLH100剂的配比不同，静止后分层情况不同，根据样品留样结果表明，能保证混悬液 72小时以上不分层的比例为混悬料的 2%左右。 （二） 解决混悬液粒径过大问题 （ 1）根据《制剂学》中关于药物原料粉碎处理中介绍的粉碎设备，我们先用了球磨机来球磨混悬液料，确定了每料磨球配比数及物料比，按配 方确定了分散介质与分散相的配比及球磨机的最大球磨量。 （ 2）确定了几个球磨时间 ： 12 小时、 24 小时、 36 小时、 48小时、 60小时和 72小时。 根据混悬液的留样观察比较，得出最佳球磨时间为 48 小时。 混悬液可达到 120目以上，以适合滚模式软胶囊机。 （ 3）根据现有制丸设备及球磨机的能力，进行了几次批量中试，肯定了以上所做的工作结果。 2．副攻方向 （一）问题分析与措施 通过以上实践，证实混悬液的预处理是成功的，但同时在批量中试过程中还有其他因工艺上不成熟反映出来的问题。 第一是设备的内容物料管 路系统易堵塞及爆裂。 分析了一下原因，主要是由于设备诸多系数设计是针对油类流态较好物质的设计和 配置，如果使用混悬型物料则极容易 导致生产过程中的相关管路堵塞。 为了能符合今后更广系列软胶囊的开发生产与加工的发展需要，在一系列摸索研究和试验的基础上，对主机 设备的设计装配及配置工作系数做了认真仔细的改进，解决了以上问题。 其次是经滚模式软胶囊机压制的样品在定型的滚筒式定型器中，胶囊 在接缝线处非常容易破裂，开始只能放在托盘上定型，即使在这种情况下仍然有一定量的慢性漏油，既浪费劳动力又造成得率低，存在一定的 质量问题。 这一问题又成为必须解决的问题。 由于造成这一问题的原因很多，主要通过简要简要问题措施 ，罗列如下： A．确定合适氧化铁红配比和配制工艺； B．确定最合适的胶液质量标准； C．滚模模孔口内外倒角改进； D．设备装配适合性同步调整； E．非常规简单性做好主机维修保养，确保精度，使模具运行良好； F．调整环境条件工艺参数和设备配备； G．借等级工考核机会，提高整体制丸水平； H．通过反复实验，调节扇形体温度，得到合适的温度范围； I．胶带冷却工艺条件改良，包括形式； J．改进并调节设备，稳定调整胶皮厚薄等均匀度，并使两边偏差在 ； K．确定与油性产品差异的溶胶工艺（胶液水份、粘度、冻力 和一级与二级明胶配比）； L．合理真空脱泡与杀菌，真正熬和胶液； M．掌握最佳混悬型软胶囊制备系列工艺条件。 （二）实施中首先调整胶皮厚薄，在原来工艺要求上适当又彻底地调整设备四项同步，改进设备若干参数，以能包裹混悬液又能保证产品装量 差异优秀为限度，同时尽量使两边胶皮之间的偏差保持在可控范围内，再通过适当调整明胶系列温度，最后调整喷体工艺温度，经多次实践， 完全取得实效。 第二步对胶液进行重点攻关。 对色素的理化性质再作进一步认识。 由于其为遮光剂，且原料呈细粉状，溶（分散）于胶液中， 因颗粒存在，影响胶 液粘度，故小组采取措施，将该遮光剂粉末以 1： 2比例与增塑剂相混，球磨以后，达到 100目以上的细度，再按规定比例投 入胶液中，以减少其对胶液粘度的影响。 通过几次试验，以上方法是可行的。 由于常规胶囊生产使用的胶液，其原料中一般以二级明胶为主， 正常水份在 50%以内，而现在就容易发生因胶液粘度等不够而造成压制的软胶囊接缝线不牢，经不起初定型滚筒滚翻定型，且有大量慢性漏油。 由于以上胶液的粘度、水份在软胶囊制丸中已属理想值，故小组成员大胆设想，根据 “糊状胶丸 ”内容物的特殊性，在压丸工艺条件成熟，并 严格。