基因毒性杂质-全面信息资料

基因毒性杂质-全面信息资料内容摘要：

基因毒性杂质-全面信息资料 2012年 5月1 背景知识介绍3 确定毒性阈值的步骤4 最大限度地控制杂质2 杂质与杂质限度1 背景知识介绍2 杂质与杂质限度3 确定毒性阈值的步骤4 最大限度地控制杂质苯并芘 、黄曲霉素、亚硝胺 许多化疗药物也具基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。 氨基糖甙类抗生素 大剂量、长期使用会引起 耳毒性 有些 特别敏感的病人， 仅使用一次或短期使用， 就出现了听力损失。 研究表明，他们的一个基因上有一点 (别人不同，这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增加。 是 指能直接或间接损伤细胞 生致突变和致癌作用的物质。 常用的缩写 可能产生基因毒性杂质 的环节： 新药合成 原料 纯化 储存运输（与包装物接触）。 欧洲药品局） 2006年首先颁布了基因毒性杂质限度指南，并自 2007年 1月 1日起正式实施。 该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。 2006年， 具体内容参见 3A(N 药原料药中的杂质， 2),步骤 4（ 06年 10月 25日）版于 2008年 12月正式签发了类似指南： 主要内容包括： 指南发布的 背景 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法 基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法 上市申请和临床研究申请的可接受限度 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南赖祖亮 小木虫2 杂质与杂质限度1 背景知识介绍3 确定毒性阈值的步骤4 最大限度地控制杂质,3报告限度定限度性 限度2g /天 者每天摄入量 最小值）者每天摄入量 最小值） 2g /天 质量标准中允许的限度，制定限度超过该值，应有充分的依据。 报告限度最大日剂量 1g 1定限度最大日剂量 110 102g 2 5g 20g 2控限度最大日剂量 100100 1002g 2 50g 200g 3虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（ 酌情而定 ）。 降低到鉴定限度以下降低到质控限度以下格果一个物质的体内试验表明对 能导致肿瘤产生，我们是否可以这样下结论： 任何摄入水平都具有致癌的风险。 不存在明显的阈值。 ××我们是不是做一个试验：剂量从低到高，对其影响性进行线性推断。 生物系统的纠错功能使试验不具备可操作性。 ×引入一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量突变的机制：细胞水平：基因突变，染色体重排，其他分子水平：切断或共价修饰 复受损的 亡）毒性物质限量 ，也可以称之为毒理学关注门槛，是一个默认值。 一个未知基因毒性数据的杂质：天 每天摄入 认为对于大多数药品来说是可以接受的风险。 使得人一生的致癌风险小于十万分之一。 现实生活中，人一生得癌症的概率是四分之一。 必须要强调的是 采用的是概率的方法。 意思为：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太了解，如果它的每日摄入量低于 么它的致癌风险将不会高于 10 5的概率。 所以 确定毒性阈值的步骤1 背景知识介绍2 杂质与杂质限度4 最大限度地控制杂质依据化学结构 ， 将杂质分为五类；:按照分类 ， 确定验证的策略 (参见决策路线图 )；按照日剂量 ， 确定原料药中杂质的限度(参见表 1：短期用药推荐容许日摄入量 )。 1类： 已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性的杂质: 2类： 已知的、具有基因毒性（突变性），但致癌性未知的杂质to 3类： 具有警示结构、与 因毒性（突变性）未知的杂质to 类： 具有警示结构、与 因毒性（突变性）未知的杂质o 类： 没有警示结构，没有基因毒性（突变性）的杂质G r o u p 1 : A r o m a t i c G r o u p s ( 芳 香 族 化 合 物 ） :N - H y d r o x y a r y l 羟 基 苯 胺 A c y l a t e d a m i n o r r y l 酰 化 氨 基 苯A z a - a r y l N - o x i d e 芳 基 N - 氧 化 物m i n o a r y l s a n d a l k y l a t e d a m i n o a r y l 胺 和 烷 基 取 代 的 芳 酰 胺G r o u p 2 : A l k y l a n d A r y l G r o u p s ( 烷 烃 和 环 烷 烃 类 化 合 物 ）A l d e h y d e O M e t h y l o l 亚 甲 基 醇N N i t r o s a m i n e 亚 硝 基 胺2N i t r o c o m p o u n d 化 合 物2OC a r b a m a t e 甲 酸 类E p o x i d e 丙 烷A z i r i d i n e 啶 类O S )P r o p i o l a c t o n e 酯NH a l o g e n( S )N o r S M u s t a r d 代 乙 胺N y d r a z i n e s a n d a z o C o m p o u n d 偶 氮 化 合 物G r o u p 3 : H e t e r o a t o m i c G r o u p s ( 含 杂 原 子 化 合 物 ）E W GM i c h a l e - r e a c t i v eA c c e p t o r 尔 加 成 反 应 受 体A l k y l E s e t r s o f P h o s p h o n a t e s o r S u l f o n a t e s 膦 酸 酯 或 者 磺 酸 酯H a l o g e nH a l o - a l k e n e 烯 烃AH a l o g e nP r i m a r y H a l i d e 和 环 烷 烃 卤 代 物:杂质的分类、验证和风险评估TC()No or 3 to to as o 原料是否有基因毒性。 疑似基因毒素的日摄入量用药期限 14天 14天 12月容许日摄入量(g/日 ) 120 60 20 10 5 :天表 1：短期用药推荐容许日摄入量100100DI 4:198）观察不到影响的限值物种之间的外推法因子（ 2，从小鼠到人类）个体差异因子毒性研究的周期因子严重毒性的因子如果只有 观察到效果最低限值）时的因子3C × 重量调整因子 D。