药代动力学

药代动力学内容摘要：

药代动力学 通知 请注意： 药代上计算机开始时间等待老师通知。 药物代谢动力学刘晓东83271006， 83271299述 一、 术语 药物代谢动力学：药物动力学、药代动力学、药动学 二、 体内过程： 定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢等规律的一门学科。 口服给药后，可以得到不同时间的血药浓度 (C)t)数据 ,建立数学模型，得到函数方程 C=f(t, 三、 吸收 1）定义： 从给药部位进入血液循环过程。 衡量指标： 吸收程度和速度 2) 影响因素： A 给药途径与部位 常用的途径 : 首过效应，首过代谢，第一关卡效应 , 首关效应 口服给药：药物在肠壁和肝脏中分解代谢，使进入血液中药物的量减少。 生物利用度： 给药量 100%:F=1/4*100%=25%常见药物的跨膜转运方式 1） 被动 扩散 ( (1) 顺浓度梯度转运。 (2) 药物 无选择性 ，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关 (3） 无饱和 现象。 (4） 无竞争性 抑制作用。 2） 特殊转运过程 ( 逆浓度差转运 ; 常 需要能量 ; 有 饱和性 ; 有选择性 ; 竞争性 . 3）易化扩散（ 于载体 转运过程 4) 其他 孔道转运 C 药物及制剂 药物本身性质： 解离度 , 溶解度，晶型等。 制剂： 制剂类型 常释制剂 缓、控释制剂 赋形剂及类型 D 疾病 胃肠 肝疾病 肠道菌群丛紊乱 E 药物相互作用 1）改变肠腔 使药物的解离度发生改变； 2）改变药物的溶解度； 3）影响胃肠蠕动或胃排空； 4）形成复合物； 5）吸附剂作用； 6）抑制前药活化； 7）竞争同一转运载体。 分布 : 1）定义 药物随血液分布到相应的组织器官 2）影响因素 药物 组织： 血流速度、组织大小 组织生理性屏障： ( 利弊分析利 : 保护内环境弊 :不利于药物治疗 药物与血浆蛋白结合率 游离分数 浆中游离药物浓度 /总浓度 1）饱和性 2）相对特异性 3）药物间相互作用 排泄：主要肾、胆汁和粪中排泄 1）肾排泄 排泄分数 =尿中药物排泄量 /给药剂量*100% 肾小球滤过 (128 ml/: 血浆中游离药物 肾小管分泌（主动，载体） 丙磺舒 + 药物 重吸收（解离度，尿 ）胆汁排泄药物及代谢物从胆汁中排泄进入肠腔：肝肠循环 : 粪排泄 粪便中药物主要来源于未吸收部分、 由胆汁排入肠以及药物自肠排泄； 肠上皮细胞存在外排载体 乳腺癌耐药蛋白 :多药耐药相关蛋白 : 四、 药物代谢动力学在生物学科中的地位。 为什么学。 1) 新药研究与评价 好药： 安全 毒理学 有效 药效学 合适的体内过程 药动学 合适的体内过程 ( 1）吸收。 2) 合适代谢途径 ? 肝、肾 3)合适半衰期。 4)分布 ?合适分布。 生理性屏障： 生理性屏障的利弊分析。 无药物相互作用 相互作用往往导致危害 !案例 1. 件 在 1998年 6月中旬，一名 88 岁 64 老人，除了血压高外，没有其他疾病。 尽管在两天前已经停服 在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良反应。 心率只有 41次，血压 59/30和窦性动过缓症状，导致 有 4例类似的报道，一例死亡。 案例 2. 特利霉素 (维拉帕米合用导致严重低血压和心动过缓。 一名 76岁白人妇女 , 接受 180天维拉帕米治疗高血压 ,因急性窦性 , 加服特利霉素 800 , 2天后出现低血压 (收缩压 : 50g)和心动过缓 (心率 : 30次 /分） 案例 3. s 61岁心脏移植病人。 接受环孢素 A， 级为 0 或 1A。 入院 3周前病人由于精神抑郁 , 自行服用s 00 每日 3次。 环孢素浓度降到 95g/L,组织切片检查显示急性细胞性排斥反应， A。 2）新药合成与发现 药物体内过程与化学结构构效关系：合成合适的体内过程药物。 氨苄西林在胃酸 吸收不好，生物利用度只有 30%阿莫西林后生物利用度可达 90%。 N H 2N O 3C H 3代谢研究： 发现新药物 菲那定特菲那定 ( 红霉素、氟康唑等脏毒性 (致死性 )不经 脏毒性作用明显降低菲索那定雷诺他定（ ,地洛他定 (诺他定地洛他定控制代谢 设计代谢途径 前药合成 软药（ 药物在体内容易通过水解或结合反应。 3种类型 1)这类药物在体内通过结合反应消除 2)或水解消除 3)或从非活性的代谢物分子出发，进行化学结构改造，使其重新具有活性，然后在体内水解失去活性。 C O O 琥珀酰胆碱 氟可丁丁酯（抗炎） 硬药（ 药物在体内不发生氧化代谢。 氧化代谢： 化学损伤 药物 活性中间代谢物 代谢物 高度亲电子特性：与生物大分子中的等共价结合致癌，突变，坏死 等。 防止生物毒化（ 1）提供安全代谢途径 ,减少中间体生成 2）对会出现的转化造成位阻 3）阻断药物分子中的薄弱部位，用 F,氟甲基等该部位上“ H”。 如苯 94%在体内转化为酚性产物，而甲苯主要转化为苯甲酸。 3) 在药剂学中应用指导制剂学研究。 合适的制剂。 评价标准：生物利用度，生物等效性，缓、控释制剂研究药物的三种制剂的血药浓度 4） 在临床及药物治疗学中应用 药物疗效、毒性 制血药浓度 控制药物的疗效或降低毒性。 基于数学模型，预测药物血药浓度变化规律，制定临床给药方案 ( 对某些药理现象做出准确的解析。 5） 在基础药理学应用 （ 1） 药物代谢动力学是基础药理学的重要组成部分 ； （ 2） 理论和概念 的改变 6) 在安全性评价中作用 毒理学研究与药物代谢动力学结合 K） 毒物 高剂量 长期暴露（ 器官损伤情况下 7)与其它医学领域的关系 药物对于机体来说，是一种外来化学异物，其体内过程研究同样适合于外来 化学异物 （如毒物、食品添加剂、化妆品等）研究 . 五、学好药物代谢动力学必备知识 1）一定的数学知识 2）生物学和医学知识 3）分析化学、尤其是仪器分析知识 4）药物学方面知识 5）计算机知识。