药物化学－抗癫痫药抗精神病

药物化学－抗癫痫药抗精神病内容摘要：

药物化学－抗癫痫药抗精神病 抗癫痫药癫痫是一种常见的发作性神经症状 ,机理尚不清楚 ,一般认为是 大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。 该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。 按照国际癫痫发作分类法，主要分为按照国际癫痫发作分类法，主要分为大发作、小发作、精神运动性发作等 抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现。 其一是 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。 其二是 提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。 理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇静或其它中枢神经系统的毒副作用。 一、巴比妥类及其同型物（ 苯巴比妥 （ 最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。 其作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。 将苯巴比妥 2位酮基改成次甲基得到的 2去氧衍生物 扑米酮 （ 对癫痫大发作和精神运动性癫痫都有较好作用 ,对局部性或皮质性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定效用；对巴比妥类成习惯的患者 ,可用扑米酮代替。 酰脲类及其同型物（ 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后 ,导致对有关化合物的广泛研究。 结果发现苯巴比妥的类似物苯妥英 (很好的抗癫痫效作用 大发作首选 ,小发作无效N 细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通透性上起着重要作用， 苯妥英稳定细胞膜的作用，可能与其抑制了细胞膜中某些特异蛋白质的磷酸化有关。 此外，苯妥英对细胞膜的稳定作用，也与它对阳离子通透性的影响有关。 主要是增加钠离子经细胞膜外流或减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或是超极化，提高其兴奋阈值，并限制发作性放电的扩散。 噁唑烷酮类药物（ 将乙内酰脲类结构中的 三甲双酮(7癫痫小发作有显著疗效 ,但对精神运动发作效用不佳 ,对大发作不仅无效37 - 6丁二酰亚胺类药物（ 将乙内酰脲类结构中的 苯琥胺 ( 乙琥胺 ( 甲琥胺 ( 这类药物对癫痫大发作效果均不佳，主要用于小发作和其它类型的癫痫发作治疗。 国内以乙琥胺应用较普遍 ,效果也最好N 二氮卓类（ 具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用， 地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮 等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫，对失神小发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性及运动不能性发作疗效较好。 四、二苯并氮杂卓类（ 马西平 (于二苯并氮杂卓类化合物。 主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作，对失神发作无效奥卡西平 (卡马西平的 10床用途同卡马西平。 其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，因而可阻止病灶放电的散布。 N 2肪酸类(戊酸及其衍生物 丙戊酸 (7 丙戊酸钠(7广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作 丙戊酰胺(7一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性低，对各种癫痫都有效。 C 2C 3C 2C H C O O 3C 2C 2C C O O N 3C 2C 2C C O N 2= C H C H C 2C O O 2 氨己烯酸 (构类似于 是 不可逆性抑制剂 ，此药以共价健形成同活性酶结合 ， 当药物停用 4 6 氨己烯酸有一个手性碳原子 ， （ S） 加巴喷丁 (为人工合成 可以通过血脑屏障。 加巴喷丁作为辅助药治疗部分癫痫发作和继发性全身发作取得较好临床效果。 主要优点是同其他 2C C O 普罗加比 ( 也是一种拟 构中二苯亚甲基可促使药物向脑内转移，然后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生一有活性的相应酸 而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物， C 2C N 22 B A m i d B - 7 5 1 0 2S L - 7 9 1 8 2第二节 抗精神失常药（ 抗精神失常药 根据其作用特点和临床应用可分为三类： 抗精神病药 （ 称抗精神分裂症药（ 主要用于各种精神分裂症， 抗抑郁药 （ 要用于治疗情绪过分低落情感障碍性疾病。 抗焦虑药 （ 主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂虑 (分高涨情感障碍性疾病 、抗精神病药（ 巴胺 (脑内传递神经冲动的一种化学物质。 运动功能 、 自律过程 、情绪和行为的控制 ， 都与多巴胺神经的活动分不开。 兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺 、 左旋多巴等能加重或产生精神症状。 多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因 ， 而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。 精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（ 经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。 多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的 锥体外系症候群 ，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作 ;震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤。 （一）、三环类1. 吩噻嗪类 吩噻嗪类化合物 早在 1883年已经合成，曾用作驱虫药，并无抗精神病作用。 在 20世纪 30年代，研究抗组胺药物的过程中，认识到 苯并二氧六环 具有抗组胺活性 由苯并二氧六环简化得到具有抗组胺活性的 乙氧烷胺 药物 苯海拉明。 用乙胺基去取代乙氧烷胺结构中的氧原子得到 乙二胺 类化合物 再将乙二胺类化合物进一步结构改造，得到 吩噻嗪 类化合物 在二乙嗪结构中将乙二胺基中乙基改为异丙基后，得到 异丙嗪2N ( C 7 - 2 22N ( C 7 - 2 3C H O C 2N ( C 7 - 2 4N C 2N ( C C 27 - 2 5N C 2N ( 2 7 2N ( C 7 - 2 67 - 2 8 N ( C C 2C 7 - 2 9 为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造，将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强，进一步在环上 2位引入氯原子，如 氯丙嗪（ ，临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神病的治疗发生了根本的变化。 吩噻嗪类药物的结构与作用强度R 1药 名 2 作用强度氯丙嗪 2 三氟丙嗪 同上 H 2 C H 2 O 2 C H 2 C H 2 H 3C H 2 C H 2 C H 2C H 2 C H 2 H 2 C H 2 O 2 C H 2 C H 2奋乃静 0氟奋乃静 同上 0三氟拉嗪 3美索达嗪 047哌泊噻嗪 2吩噻嗪类药物的结构与作用强度R 1 H 2 C H 2 O C O C 6 H 1 3C H 2 C H 2 C H 2 H 2 C H 2 O C O C 9 H 1 9C H 2 C H 2 C H 2 H 2 C H 2 O C O C 6 H 1 3C H 2 C H 2 C H 2 H 2 C H 2 O C O C 1 5 H 3 1C H 2 C H 2 C H 2药 名 2 作用时程氟奋乃静庚酸酯24周长效的吩噻嗪类药物R 1吩噻嗪类药物的构效关系， 3， 4位取代则活性降低。 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是 H 0H。 吩噻嗪类药物的构效关系个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。 吩噻嗪类药物的构效关系为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基。 其中含哌嗪侧链的作用较强。 侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来取代，硫原子可用 成各种不同的杂环结构。 吩噻嗪类药。