药物化学－非甾体抗炎药

药物化学－非甾体抗炎药内容摘要：

药物化学－非甾体抗炎药 第九章 非甾体抗炎药171引言 非甾体抗炎药 （ 是一类临床广泛应用的药物 ， 能有效治疗一些自身免疫性疾病 ， 如风湿性和类风湿性关节炎 、骨关节炎 、 红斑性狼疮及强直性脊椎炎等 ， 对感染性炎症也有一定的疗效。 与甾体抗炎药相比， 全性较好 、 副反应较小 等优点。 大多数且兼有解热镇痛之功效。 而通常所称的 解热镇痛药 有的也有一定的抗炎作用，因此将其包括在 时治疗急性痛风药与 171第一节 非甾体抗炎药的作用机理（ 171一、炎症和炎性介质（ 1） 炎症：机体对组织损伤或致病因子侵入所产生的以防御为主的反应 ， 局部表现为 发热 、 红肿和疼痛。 2） 炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的自体活性物质。 如组胺 、 5 5、 缓激肽 、 纤维蛋白肽 、 组织蛋白酶 、 血浆蛋白酶 、 前列腺素 （ 、 白三烯 （ 、 血小板激活因子（ 、 白介素 （ 、 肿瘤坏死因子 （ 、一氧化氮 （ 等。 二、花生四烯酸的代谢（ A） 重要的前体物质，可经两条途径代谢，一条是 环氧酶（ 径 ，另一条是 555径。 两条途径有一定的平衡关系，其中一条途径受阻，会有更多的 果均导致炎症的进一步发展。 甾抗炎药的作用靶点 环氧合酶： 生型的 常组织 ， 在 保护 胃肠粘膜细胞 ，维持血小板及肾脏功能方面具有重要的作用。 症组织 ， 其表达可被 致炎 的细胞因子 （ 如 、 有丝分裂原等诱导。 研究还表明 ， 传统的 而抗炎活性与抑制 脂氧酶（ 催化生成白三烯类，白三烯类化合物可增加血管的通透性，导致水肿，也是一种 “ 致炎物质 ”。 细 胞 膜） 酶 基 醇白 三 烯 L T s（炎 症 介 质 ） 体药 物 作 用 靶 点环 氧合 酶c o 氧 化 物 T X A 2 血栓 凝 血 腺 素痛 觉 致 敏（放 大其 他 物 质 的 致 痛 作 用 ）致热炎 症 介 质抑 制 胃 酸 分 泌P L A 2 ： 磷 脂 酶 花生 四 烯 酸脂氧酶抑制剂 环氧酶和脂氧酶双重抑制剂 选择性 热镇痛药人体的适宜体温约 37° C; 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少了前列腺素在丘脑下部的生物合成。 治标不治本， 6合抗菌消炎药使用； 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组织细胞内前列腺素的合成作用部位：下丘脑体温调节中枢，外周 ;中枢阿片受体 适应症：牙痛、头痛、关节痛等钝痛；创伤性剧痛和内脏痛 副作用：胃肠道刺激；耐受性和成瘾性按结构分类 : 作用低 热镇痛无消炎作用、副作用大 热消炎镇痛，副作用大2苯胺有一定的解热镇痛作用，175乙酰苯胺（ C 1886年发现，曾用于临床，但由于它在体内容易水解生成苯胺，故毒性仍很大，现临床上已不用。 C 解热镇痛作用增强，而毒性降低，曾广泛用于临床，但近年来发现它对肾和膀胱有致癌作用，对血红蛋白和视网膜也有毒性，目前各国已先后淘汰，但复方制剂仍在使用。 如 司匹林咖啡因非那西丁） C 1893年上市，实为乙酰苯胺和非那西丁的代谢产物。 解热镇痛作用良好，毒性和副作用都降低，现在仍是临床上常用的解热镇痛药，可治疗发热、疼痛等，但该药无抗炎作用，原因是该药只能抑制中枢神经系统的前列腺素的合成，而不影响外周系统的前列腺素的合成。 本品在空气中稳定，水溶液在 时最为稳定，在潮湿条件下稳定性较差，水解产物为对氨基酚，可进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成黄色、红色、最后成黑色，故制剂及保存要注意。 3 2 N 结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色络合物。 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性 萘酚反应，呈红色。 此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应。 6对乙酰氨基酚主要的代谢过程 l O 333 O 2 N C 白对 乙 酰 氨 基 酚 的葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物对 乙 酰 氨 基 酚 的硫 酸 酯 结 合 物乙 酰 苯 胺 对 乙 酰 氨 基 酚非 那 西 丁氮 氧 化 物 乙 酰 基 亚 胺 醌 C O C N H C O C H C O C 6O C O C 血性贫血，毒害肝细胞葡萄糖醛酸结合成年儿童与硫酸结合毒性代谢物与肝内谷胱甘肽结合而解毒羟基衍生物 乙酰基亚胺醌 C 3N 3G 3肝 蛋白引 起 肝 坏 死 、肾 衰 竭肾 排 泄 酰 半 胱 氨 酸 G S 酰 基 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物甾体抗炎药1、水杨酸类（阿司匹林） 2、吡唑酮类 (保泰松 ) 3、芬那酸类 (甲芬那酸 ) 芳基乙酸类（双氯芬酸钠） 芳基丙酸类（布洛芬） 2苯并噻嗪类 (吡罗昔康 )水杨酸类 C O O 1875年巴斯（ 先发现水杨酸钠（ 有解热镇痛和抗风湿作用而在临床上使用，但它有严重的胃肠道副作用。 C O C O 1898年德国 成，临床应用至今。 100多年的历史证明，它是一个优良的解热镇痛及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成的新用途，为临床常用药物。 现广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛。 还可预防和治疗心血管系统疾病，对结肠癌也有预防作用。 主要是胃肠道副反应 原因之一是由于它是环氧化酶不可逆抑制剂，抑制了胃粘膜内前列腺素 护胃粘膜和防止溃疡形成的作用，从而造成胃溃疡甚至胃出血； 另一原因是阿司匹林及水杨酸酸性较强，易造成对胃肠道刺激副作用。 本品在干燥空气中较稳定，遇湿气即缓缓水解生成水杨酸和乙酸，遇碱和加热水解更快。 故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。 C O O O C H 3H 2 O + C H 3 C O O O O O C O O H O O C O O »Æ É« )C O O H O O »ò O C O O H( À¶ ÖÁ ºÚ É« )氢醌 醌阿司匹林成品中由于原料残存或贮存时保管不当，可能含有过多水杨酸杂质，该杂质不仅对人体有毒性，而且较易氧化成一系列醌式有色物质，因此颜色逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。 三氯化铁溶液反应，呈紫堇色； 稀硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸臭气。 Ñî õ£ °²C O N H 2O N H 2O C 2 H 5Ò Ñõ ±½ õ£ °²制成酰胺可以降低羧酸的酸性，保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。 水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的 7倍，乙氧苯酰胺的镇痛作用强于阿司匹林，毒副作用小。 服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则逐渐分解成两分子水杨酸，因而对胃肠道的副反应小。 O 把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来 ,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物 ,以协同加强药效 ,降低毒副作用，称为孪药诺酯 又名扑炎痛，苯乐来，是采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯而得，对胃肠道刺激性较小，用于风湿性关节炎及其它发热所引起的疼痛，特别适合于老人和儿童。 C O C O C l O O C O C H ( C N O+在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙酰水杨酸，故对胃刺激性小。 与碱性赖氨酸成盐制得赖氨匹林（ 其水溶性增加，可供注射用，避免了胃肠道反应。 O ¶þ ²ú Äá Áø二氟尼柳 消炎镇痛作用比阿司匹林强 4倍，而且作用时间长达 12小时。