药学资料 药物制剂的稳定性

药学资料 药物制剂的稳定性内容摘要：

药学资料 药物制剂的稳定性 第三章药物制剂的稳定性(of 立标3814039526 述一、药物制剂稳定性研究的任务 稳定性定义 ； 系指药物在体外的稳定性。 化学稳定性：化学降解使药物含量色泽变化。 物理稳定性：制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性：微生物污染使 制剂 变质。 药效 (定性 毒理 (定性 稳定性研究的任务：是提高产品的内在质量。 环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）处方因素（如辅料、 子强度等）为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 二 、 研究药物制剂稳定性的的意义 影响疗效和安全性 影响制剂产品质量和经济效益 申报新药的需要第二节 药物稳定性的化学动力学基础一 、 反应级数药物降解速度 dC/dC/为 n=0,1,2,3(一 )零级反应C= k(单位 :浓度 ·时间 -1)0/2k ； k（二）一级反应 k(单位 :时间 -1)k； 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（ 一 ） k=E/ + （ 二 ） 贮存有效期 预测：1/ 外推至室温 (25 )， 求出 室温下的 剂中药物化学降解途径一 、 水解（ 一 ） 酯类药物的水解 :酯键药物水解 ， 生成醇和酸。 如盐酸普鲁卡因 .（ 二 ） 酰胺类药物的水解 : 酰胺类药物水解生成酸与胺。 如氯霉素 、 青霉素类 、 头孢菌素类 、 巴比妥类等药物。 二 、 氧化（ 一 ） 酚类药物 如肾上腺素 、 左旋多巴 ， 吗啡 、 水杨酸钠等。 （ 二 ） 烯醇类 维生素 C（ 三 ） 其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林 、 安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪 、 盐酸异丙嗪等。 三 、 其他降解反应（ 一 ） 异构化1、 光学异构化 外消旋化作用 (旋光物质因温度 、 型和 0 的混合物 ， 旋光性抵消 、失去旋光性的现象。 如 外消旋化系一级反应。 差向异构化 (指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 如四环素 4差向四环素。 毛果芸香碱 异毛果芸香碱 ， 为伪一级反应 买角炔春宁。 2、 几何异构化 （ 生素 ,在 2， 6位形成顺式异构体 ， 顺式 的活性比全反式低。 （ 二 ） 光解 (解 : 药物分子受辐射 （ 光线 ） 作用使分子活化而产生分解 如硝普钠对光极为敏感 ， 室内光线条件下 ， 半衰期为 4小时。 光解反应比较复杂 ， 有待探讨。 硝苯啶对光敏感。 （ 三 ） 聚合 （ 合 :两个和多个分子聚合在一起形成的复杂分子。 如氨苄青霉素水溶液聚合成二聚物 ， 继续形成高聚物。 诱发过敏反应。 噻替派水溶液中易聚合失效 ， 以聚乙醇 400制成注射剂 .（ 四 ） 脱羧对氨基水杨酸在光 、 热 、 水分存在的条件下很易脱羧 ， 生成间氨基酚 ， 进一步氧化变色。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳 ， 故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。 of of of 响药物制剂降解的因素及稳定化方法一 、 影响因素 冲剂浓度增加方法离子强度 : 溶剂 : k 处方中辅料如表面活性剂 , 基质或赋型剂。 度 : T， k。 光线空气（氧）金属离子湿度和水分的影响控制含水量（ 1%左右） ,环境相对湿度在 下。 包装材料进行 “ 装样试验 ” ，包装材料选择增加， 减少 , 减少二、常用的稳定化方法（一）易水解药物的稳定化方法1、调节 用的是盐酸与氢氧化钠。 常用与药物本身相同的酸和碱。 缓冲系统，注意离子强度的影响解度和疗效三个方面。 2、使用非水溶媒如乙醇、丙二醇、甘油、 巴比妥注射剂使用丙二醇（ 60）。 3、制成固体制剂：如粉针。 4、制成复合物苯佐卡因加入咖啡因，形成复合物。 5、制成难溶性盐青霉素 G普鲁卡因青霉素 G（溶解度 1： 250）6、制成前体药物氨苄青霉素 酮氨苄青霉素7、 加入表面活性剂苯佐卡因在 5%十二烷基硫酸钠溶液中， 从 641150分钟。 但吐温 80可使维生素 、采用直接压片（ 二 ） 易氧化药物的稳定化方法1、 调节 pH:2、 使用复合溶媒3、 通惰性气体 二氧化碳或氮气，置换其中的氧。 4、加入抗氧剂和螯合剂： 水溶性抗氧剂如亚硫酸盐类。 亚硫酸钠用于偏碱溶液，亚硫酸氢钠用于偏酸溶液。 油溶性抗氧剂如 生素 E、卵磷脂等。 抗氧化协同剂（ 枸橼酸、酒石酸等。 螯合剂如依地酸盐 ， 常用量为 5、 制成固体制剂：如粉针。 6、 制成微囊或包合物如维生素 微囊7、 工艺条件 在保证完全灭菌的前提下 ， 降低灭菌温度 ， 缩短灭菌时间。 直接压片和包衣第五节 药物制剂稳定性实验方法一 、 影响因素试验 （ 料药试验时 ， 摊成 5 疏松原料药摊成 10 敞口进行试验。 制剂则去除包装进行试验。 （ 一 ） 高温试验 60 放置 ， 于第五 、 十天取样 ， 并按稳定性重点检查项目进行检测。 如有明显变化（ 如含量下降 5 ） 则在 40 条件下同法进行试验。 （ 二 ） 高湿度实验 25 ， 90 5 (和 5 )放置 ， 于第 5、 10天取样 ， 检测。 同时称量试验前后样品重量 ， 以考察供试品吸湿潮解性能。 （ 三 ） 强光照射试验 45005000天 （ 总照度量为 120万 lxh） ， 于第 5、 10天取样 ， 测定。 二 、 加速试验法 （ 超常的条件下进行 ， 以便探讨稳定性 ， 为制剂处方工艺 、质量研究 、 包装 、 运输与贮存提供必要的资料。 试验方法：供试品三批 ， 市售包装 ， 在温度 402 ， 相对湿度 75 5 的条件下放置 6个月。 每个月取样一次 ， 按稳定性重点检查项目进行检测。 如不合格 ， 则应在 302 ， 相对湿度 65 5 的条件下放置 6个月进行试验。 对温度特别敏感的药物制剂 ， 预计只能在冰箱 （ 4 8 ）内保存使用 ， 可在温度 22 ， 相对湿度 60 5 的条件下进行 加速试验 ， 时间为 6个月。 乳剂 、 混悬剂 、 软膏剂 、 眼膏剂 、 栓剂 、 气雾剂 、 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度 302 ， 相对湿度 60 5 的条件进行试验。 对于包装在半透性容器的药物制剂 ， 如塑料袋装溶液 ，塑料瓶装滴眼剂 、 滴鼻剂等 ， 则应在 402 ,相对湿度 20 2 的条件进行试验。 三 、 长期试验 （ 期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行 ， 其目的是为制定药物的有效期提供依据。 供试品三批 ， 按市售包装 ， 温度 252 ， 10放置 12个月。 每 3个月取样一次 ， 按稳定性重点检查项目进行检测。 6个月资料可用于新药申报临床试验 ， 12个月资料可用与申报生产。 12个月以后 ， 仍需继续考察。 分别于 18、 24、36个月取样进行检验测定 ， 确定药品的有效期 ， 如未取得足够数据 （ 如只有 18个月 ） ， 则应进行统计分析 ， 以确定药品的有效期。 对温度特别敏感的药品 ， 长期试验可在温度 62 的条件下放置 12个月。 按上述时间要求进行检测。 12个月后 ， 仍需规定继续考察 ， 制定在低温贮存条件下的有效期。 在药品标签及说明书中均应指明保存温度。 表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目 表剂型 稳定性重点考察项目原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、溶解时限或溶出度胶囊 性状、内容物色泽、含量、降解产物、溶出度、水份、软胶囊需要检查内容物有无沉淀。 注射剂 外观色泽、含量、 明度、有关物质、无菌检查、输液还应检查热原、不溶性微粒、塑料瓶容器还应检查可抽提物栓剂 性状、含量、软化、融变时限、有关物质软膏 性状、含量、均匀度、粒度、有关物质、如乳膏还应检查有无分层现象眼膏 性状、含量、均匀度、粒度、有关物质滴眼剂 如为澄清液，性状、含量、 明度、有关物质、无菌检查、致病菌如为混悬剂，不检查澄明度，检查再悬浮性、粒度。 丸剂 性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限糖浆剂 性状、含量、澄明度、相对密度、有关物质、卫生学检查、 状、含量、色泽、澄明度、有关物质乳剂 性状、含量、有关物质、分层速度混悬剂 性状、含量、有关物质、再悬性、粒度酊剂 性状、含量、有关物质、含醇量散剂 性状、含量、有关物质、外观均匀度、粒度计量吸入气雾剂 容器严密性、含量、有关物质、每锨动一次的释放剂量、有效部位药物沉积量膜剂 性状、含量、熔化时限、有关物质、眼用膜剂应作无菌检查颗粒剂 性状、含量、粒度、熔化性透皮贴片 性状、含量、有关物质、释放度搽剂 性状、含量、有关物质四 、 有效期统计法按照长期试验数值 ， 以标示量 对时间进行直线回归 ， 获得回归方程 ， 求出时间点 标 示量的计算值 （ y） ,然后计算标示量（ y） 95 单侧可信限的置信区间为 yz， 其中：z=（ 1 N （ 2/（ 2 1/2式中 ，。