药物化学－镇痛药

药物化学－镇痛药内容摘要：

药物化学－镇痛药 镇痛药（ 痛药（ to or a of of to be to on an by on in 镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。 包括阿片生物碱中的主要成分吗啡，对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。 它们通过与体内存在的阿片受体（ 、 、 等）结合呈现镇痛及多种药理作用。 又称为阿片类镇痛药药物（ 醉性镇痛药 ( or of in of NS 一、天然活性成分吗啡的发现 公元前 200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1925年才阐明其化学结构 1952年全合成成功 1968年证明其绝对构型。 吗啡的化学结构913141516 含 5个手性中心（ 5R， 6S， 9R， 134R），B/C/C/3弱酸性，易氧化 6性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 性，可用于成盐 7,8用于还原成饱和环吗啡的氧化 3 被氧化。 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡（ 称之为伪吗啡（ 吗啡的脱水重排4 脱水重排，生成阿扑吗啡（ 其对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床用作催吐剂阿朴吗啡吗啡有许多颜色反应：盐酸吗啡水溶液遇中性三氯化铁试液呈蓝色吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。 缺点是有成瘾性，故忌持续应用。 二、吗啡的结构改造吗啡 3位酚羟基醚化 吗啡 3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低 , 临床上主要用于镇咳。 甲基化得到可待因（ 15/100) 乙基化得到乙基吗啡（ 10/100）吗啡 3位酚羟基醚化 可待因 R = 乙基吗啡 R = 啡 6位醇羟基 吗啡 6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。 将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（ 痛作用强于吗啡。 吗啡 6位醇羟基 异可待因 R = 5倍 6 = 4倍吗啡 6位醇羟基其他部位的修饰 将吗啡结构中 7、 8位双键氢化还原， 6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（ 镇痛作用为吗啡 810倍；将氢吗啡酮的 3位羟基甲基化得到氢可酮（ 在氢吗啡酮分子中 14位引入羟基称为羟吗啡酮（ 痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的 3位羟基甲基化得到羟考酮（ 在双氢吗啡酮的 5位引入甲基得到米托帮（ 其镇痛作用与成瘾性分化较为显著，镇痛作用比吗啡强 3倍，而且成瘾性小。 其他部位的修饰R 913141516 氢吗啡酮： R = H，镇痛作用为吗啡 810倍； 氢可酮 : R = 他部位的修饰R 913141516 羟吗啡酮 , R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮 , R = 313 6913141516吗啡的 吗啡的 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有 痛作用约为吗啡的 14倍。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。 激动剂转成为拮抗剂纳洛酮 (蒂巴因的结构修饰 以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行 成的化合物，其镇痛作用与吗啡相当从蒂巴因的结构修饰 将蒂巴因与甲基乙烯酮通过 成的化合与不同的变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链 R延长而增大， R为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的 59倍，碳链再增长时，作用减弱埃托啡（ 二氢埃托啡（ 3C 2C 3C 2C 三、吗啡结构的简化和合成镇痛药吗啡喃类化合物 吗啡分子中去掉 喃环）后的衍生物 吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成左啡诺（ 镇痛作用约为吗啡的 4倍布托啡烷（ 受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，具有激动 吗啡分子中去掉 C、 C、 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性 苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成美他佐辛非那左辛（ 受体激动剂，镇痛作用约为吗啡 10倍喷他佐辛（ 痛新）具有激动 受体激动剂，对 受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。 4 , C, ,C, as of 替啶 )of by to 痛定 )，尼利定 )， et al 2 C 2 H 5H 5 C 6C H 2 C H 2 C H 2 N 2C H 2 C H 2R =R =( 8 - 2 5 )( 8 - 2 6 )or of of a 0 on t O O = C H P C H = C H P of in by as as as as of 3O C O C 2 H 5H 5 C 6C H 3: t r a n s 3 - C H /4 - C H( 8 - 2 3 ) ( 8 - 2 4 ): c 3 - C H /4 - C 3O C O C 2 H 5H 5 C 6C H 3¦Á ¦Â3 3 66 5 5in s。